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기획시리즈


항암치료 패러다임 변화와 동반 성장하는 진단사업

바이오마커와 동반진단검사 개발은 여전히 ‘블루오션’

항암치료의 패러다임이 화학요법에서 표적항암치료로, 그리고 더 나아가 면역항암치료로 변화하며, 암환자의 전신에 미치는 부작용은 줄이면서 암세포만을 사멸시키는 방향으로 발전해가고 있다. 연구 범위가 암세포 성장 관여 인자, 암세포 주변의 혈관생성 관여 인자, 혹은 암세포 자체의 면역반응 관여 인자 등에 집중되며, 어떤 특정 물질들이 병의 발전과 예후에 따라 상태나 양이 변화한다는 것을 알게 됐으며, 이런 변화를 측정함으로써 치료에 대한 민감도를 예측할 수 있는 진단기술이 함께 발전하기 시작했다. / 지난 2014년 미국 FDA는 동반진단키트(Companion Diagnostics; CDx) 가이드라인 최종본을 발표하며, 표적항암 신약과 체외동반진단기기의 동시 개발을 의무화한 바 있다. 약물의 항암치료 반응성 여부와 치료효과 모니터링에 사용될 수 있는 동반진단검사로 특정 암에 대한 선별검사가 가능하며, 치료효과를 담보할 수 없는 항암치료로 인한 환자의 고통과 비용 부담, 그리고 국가의 보건의료 재정 부담을 경감시킬 수 있다는 효용성이 인정된 것이다. / 최근에는 항암치료에 표적항암제뿐 아니라 면역항암제들이 연달아 개발되고, 면역항암 분야에 ‘PD-L1’이란 바이오마커가 알려지며, PD-L1 동반진단검사의 개발이 활발히 진행되고 있다. 이에 메디포뉴스는 면역항암치료에 있어 바이오마커의 의미와 그에 따른 동반진단검사의 효용성과 국내 현황, 앞으로의 개발 방향에 대해 알아봤다. [편집자 주]


동반진단검사는 환자의 특정 약물 치료에 대한 반응성을 미리 예측하기 위한 분자진단기법의 일종으로, 개별 환자의 특정 바이오마커(biomarkers) 보유 여부를 검사하게 된다. 이때 규격화된 프로토콜과 제품을 이용해 검사를 진행하고, 정해진 알고리즘을 통해 판독하기 때문에 판독의 주관성을 줄이고 객관성을 높일 수 있다.


‘바이오마커’란 단백질이나 핵산, 대사물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표로서, 앞서 언급했듯이 병의 발전과 예후에 따라 이 지표의 상태나 변화를 측정함으로써 치료에 대한 민감도를 알 수 있다.


면역항암제의 대표적인 바이오마커로 꼽히고 있는 ‘PD-L1’은 우리 몸 안의 면역반응에 관여하는 T세포의 표면 단백질 PD-1과 결합하여, T세포가 암세포를 공격하지 못하게 한다.


최근 국내에서 폐암 치료에 보험급여를 획득하며 화제가 되고 있는 ‘키트루다’, ‘옵디보’와 같은 항 PD-1 면역항암제가, T세포의 PD-1 수용체와 결합해 암세포의 PD-L1과 결합하는 것을 사전에 차단함으로써 암세포의 회피기능을 억제하여 항암효과를 나타나는 치료제들이다.


한편, 이들 면역항암제들이 국내 보험권 안으로 들어서며 바이오마커인 'PD-L1' 반응률을 측정하는 동반진단검사 또한 상대가치점수가 인정되며 지난 8월 21일부로 급여를 획득했다.


동반진단은 특정 치료제에 대해 안정성과 효율성이 입증된 환자군을 선별하는 '공인된' 진단기술로 우리나라 식약처에서 최초로 인정한 동반진단을 포함한 면역항암제는 ‘키트루다’다.


복건복지부는 지난 8월 “PD-L1 pharmDx 동반진단검사(PD-L1 IHC 22C3 pharmDx)는 면역항암제인 키트루다 처방 대상 환자 선별에 도움을 주는 검사로 식약처 허가 및 신의료기술의 안전성․유효성 평가를 거친 행위”라고 전하며, “외국의 임상지침(NICE, NCCN)에서 PD-L1 발현 유무와 정도가 약제 선택사항으로 권고되고 치료방향에 미치는 영향을 감안하여 급여로 결정한다”고 발표한 바 있다.


또한 “PD-L1 동반진단검사는 기존 검사와는 달리 결과보고 방식이 정량적인 개념으로 의사의 업무량이 2배 이상 높고, 소요되는 자원이 고가인 점 등 관련 학회 및 협회 의견 반영하여 상대가치점수를 883.31점으로 산출하고, 전문의 판독가산 및 검체 질 향상 가산 항목으로 분류한다”고 밝혔다.


‘키트루다’ 제조사인 한국MSD 의학부 김영민 이사는 “키트루다는 ‘KEYNOTE-024’, ‘KEYNOTE-010’ 임상연구를 통해 PD-L1 발현율이 50% 이상인 비소세포폐암 환자에서 뛰어난 효과를 보였다”며 “MSD는 기존 면역항암제로 허가 받은 제약사 중 유일하게 사전에 구체적 기준으로 환자군을 결정하고 그렇게 선별한 환자군을 대상으로 전향적 임상연구를 진행했다”며 키트루다의 동반진단검사의 근거 중심 타당성에 대해 강조했다. 


김 이사는 이어 “이렇게 잘 디자인된 임상시험을 바탕으로 과학적인 근거와 효과를 입증했으며, 그 결과 PD-L1 IHC 22C3 PharmDx는 키트루다 투여 여부를 결정하는 국내 최초의 동반진단검사법으로 급여 등재 타당성을 인정받는 것”이라고 부언했다.


이번 급여 결정은 미국뿐 아니라 우리나라도 앞으로 항암신약의 의학적 혹은 정책적 평가가 이루어질 때 동반진단검사의 영향이 점차 확대될 것임을 암시하고 있다.


서울대학교 약학대학 신영기 교수는 “세계 제약 시장에서 항암제 사용에 대한 기존 질서가 재편되고 있는 시기”라고 말하며 “우리나라가 신속하고 집중적인 연구 개발을 통해 새로운 질서의 시장에 진입하지 않는다면 세계 시장에서는 소외될 것이므로, 활발한 동반진단키트 연구 개발을 통해 이 분야에서의 경쟁력을 확보하고 세계 제약 시장에 진입할 수 있는 기회로 삼아야 한다”고 지적했다.


전 세계적으로 항암치료제 개발이 활발한 현 상황에서 그와 동시에 동반진단사업 또한 놓쳐서는 안 되는 분야임을 강조한 것으로 보인다. 


최근 그랜드 뷰 리서치의 발표에 따르면, 약물유전체학 기술 산업(맞춤의악, 동반진단)이 2025년까지 183억 달러(약 20조 7,247억 원) 규모로 성장할 것으로 예상했으며, 그중 가장 큰 성장이 예상되는 분야로 종양학 분야를 꼽은 바 있다.


또한 신 교수는 “최근 세계적 트렌드는 민감도와 특이도가 높고 재현성이 뛰어난 최신 유전자 검사기법인 Droplet digital PCR (ddPCR)을 동반진단키트 개발에 도입하고 있는 추세이며, 검사 시료의 표준화를 위한 검체 처리 및 핵산 추출 등의 자동화와 조직 생검이 어려운 후기 및 말기의 암 환자들에 대한 검사를 위한 혈액 등의 체액을 이용한 liquid biopsy system이 개발 중이고, 나노기술과 미세유체 제어 기술, 항체 기술 등 다양한 첨단 기술들이 융합되고 있다”며 동반진단기술이 전 세계적으로 빠르게 발전 중임을 강조했다.


마지막으로 신 교수는 “특히 동반진단키트의 개발은 다국적 제약기업들간의 지적재산권 분쟁이 빈번히 일어나고 있는 분야”라며, “실제 연구개발뿐 아니라 제품화를 위해서는 특허 분쟁을 피할 수 있는 강력하고 원천적인 특허의 창출이 필수이며, 해외 시장 진출을 위해서는 다국적 해외 임상시험이 반드시 필요하므로 해외의 제약사들 또는 진단회사들과의 공조가 매우 중요할 것으로 생각된다”고 전망했다.

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