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두 마리 토끼 잡은 제2형 당뇨병 치료제 ‘자디앙’

대규모 임상 통해 심혈관과 신장 질환 위험 감소 입증한 유일한 SGLT-2 억제제

제2형 당뇨병은 인슐린 저항성 증가와 인슐린 분비 감소뿐 아니라, 글루카곤 분비 증가, 인크레틴 효과 감소, 포도당 재흡수 증가 등 다양한 기전에 의해 발생한다. 따라서 현재는 각각의 기전에 작용하는 약제들이 개발되어 치료에 사용되고 있다.


2015년 대한당뇨병학회 진료지침에서는 메트포르민과 병용하는 2차 약제로 DPP-4 억제제, 설포닐우레아/글리나이드(Glinide), 치아졸리딘디온, SGLT-2 억제제, 알파 글루코시다제 억제제(α-Glucosidase Inhibitor), 인슐린(Insulin), GLP1RA를 제시하고 있는데, 이 중 어떤 약제를 선택할 것인가에서는 각 약제들의 혈당강하 효과뿐 아니라 저혈당 발생 위험 등 부작용, 체중에 미치는 영향, 급여 조건, 실제 임상에서 적용 정도 등을 고려하여 결정할 수 있다.


최근에 들어서 당뇨병의 치료법이 개선됨에 따라 치료의 목적도 사망을 예방하고 증상을 완화하는 것에서, 당뇨병성 망막증, 신증, 신경병증과 같은 미세혈관 합병증과 당뇨 환자의 사망 원인의 절반을 차지하는 심혈관계 질환 발생 혹은 진행을 예방하기 위해 혈당 수치를 조절하고, 위험을 감소시키는 방향으로 확대되고 있다.


심혈관계 질환은 당뇨병 환자의 주요 사망 원인이며, 당뇨병 환자의 절반은 심혈관 질환의 영향을 받는다고 한다. 따라서 심혈관계 위험 관리는 당뇨병 환자의 치료에 있어 상당히 주요한 부분을 차지하고 있다.


그런데 최근 제2형 당뇨병 환자에서의 심혈관계 위험 관리에 있어 새로운 옵션을 제공하는 연구가 발표되어 주목을 받고 있다. SGLT-2 억제제 계열 약물로서는 기존의 같은 계열 약물과 비교되는 결과를 도출한 ‘엠파글리플로진(empagliflozin; 자디앙®)이 그 주인공이다.


지난 10월 14일 대한당뇨병학회가 주최한 국제 학술대회인 '2016 International Conference on Diabetes and Metabolism (ICDM)'에서 SGLT-2 억제제인 ‘엠파글리플로진’의 심혈관계 안전성을 확인하기 위해 7,000여 명의 제2형 당뇨병 환자가 참여한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험인 EMPA-REG OUTCOME 연구 결과가 발표되었다.


발표된 연구에 따르면 ‘엠파글리플로진’은 현재까지 대규모 임상을 통해 심혈관계 위험 및 사망 감소 결과를 입증한 유일한 SGLT-2 억제제로 등극했다.


EMPA-REG OUTCOME 연구에 따르면 ‘엠파글리플로진’을 심혈관계 질환 발생 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 표준 치료제와 병용 사용한 결과, 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중의 전체 발생 위험이 14% 유의하게 감소한 결과를 나타냈다(Fig. 1).



 
구체적으로는, 심혈관계 관련 사망(CV death)은 38%(Fig. 2), 모든 원인으로 인한 사망(All-cause Mortality)은 32% 감소한 것으로 나타났다(Fig. 3).



 


 
뿐만 아니라 하위 분석 결과, 모든 하위 그룹에서 위약 대비 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 위험을 감소시키는 경향을 보이는 것으로 확인됐다.


이러한 결과는 베이스라인에서 환자의 심부전 여부에 따른 하위 분석에서도 심부전 여부와 관계 없이 일관성 있게 나타났으며, 심혈관 질환 발생 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에서 표준 치료제에 ‘엠파글리플로진’을 추가 병용 투여 했을 때, 위약 대비 심부전으로 인한 입원 또는 사망 위험을 39% 감소시킨 것으로 확인됐다.


당뇨병 환자에서의 혈당 수치 조절은 심혈관계 질환 위험을 33~50%까지 감소시키고, 심장마비와 뇌졸중 또는 심혈관계 질환으로 인한 사망 위험을 57%까지 감소시킨다고 한다. 또한 혈당이 감소하면 당뇨병으로 인한 미세혈관 합병증의 위험도 낮아진다.


일반적으로 SGLT-2 억제제는 기전상 그 효과가 사구체 여과율에 비례한다 생각되어 사구체 여과율이 감소된 환자에서는 추천되지 않았다. 그런데 EMPA-REG OUTCOME 연구에서 이런 불문율을 깬 결과가 나와 주목을 받고 있다.


연구 결과에 따르면 ‘엠파글리플로진’은 심혈관계 질환을 가진 제2형 당뇨병 환자에서 표준 치료제와 병용 투여 시, 위약 대비 신장병증의 발병 또는 악화 위험을 39% 유의하게 감소시킨 결과를 보였다(Fig. 4).



 
구체적으로는 신장을 통해 여과되는 노폐물인 혈중 크레아티닌의 2배 증가, 투석과 같은 신대체요법의 시작, 또는 신장 질환으로 인한 사망을 총 46% 감소시킨 것으로 나타났다.


특히, ‘엠파글리플로진’은 신기능 평가 지표인 사구체여과율(eGFR) (CKD-EPI formula)을 192주 이상 유지시켰다(Fig. 5).
 



뿐만 아니라 ‘엠파글리플로진’은 급성 신부전 및 급성 신손상에 대해서도 위약군보다 안전한 결과를 보였다(Fig. 6). ‘엠파글리플로진’은 환자의 신장 질환 여부에 관계 없이 두 분석군 간에 유사한 안전성 프로파일을 보였으며, 이전 임상시험에서 나타난 결과와도 대등한 수준으로 확인되었다.



 
‘엠파글리플로진’의 치료 초기에는 사구체 과여과(Glomerular hyperfiltration)의 감소로 일시적인 eGFR의 감소를 보이나 이번 연구 결과에서 보인 결과치들을 살펴볼 때, 장기적으로 신질환에 유용한 치료 옵션이 될 수 있으리라 기대되는 부분이다.


‘엠파글리플로진’의 제2형 당뇨병 환자에서의 심혈관 질환 예방 효능과 안전성은 현재 유럽과 미국 내에서는 인정되어 관련 학회 가이드라인에도 반영되고 있지만, 한국에서는 전문가들이 다소 조심스러운 입장을 보이고 있다.


아직 아시아인이나 한국인을 대상으로 한 임상이 미비하기 때문인데, 추가적인 아시아인 대상의 임상과 한국에서의 리얼월드 데이터가 축적되어 그 효능 및 안전성을 입증한다면 ‘심혈관과 신장 질환 위험 감소’라는 두 마리 토끼를 잡은 유일한 SGLT-2 억제제로서 자리잡으리라 기대된다.