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임상최신지견


[심장내과] 새로운 경구 항응고제(NOAC)를 이용한 항응고 치료 가이드라인

김진배 (경희대학교병원 심장내과)





새로운 경구 항응고제(NOAC)를 이용한

항응고 치료 가이드라인



심방세동의 유병률은 구미 선진국의 경우 전 인구의 약 1.5~2%에 이를 것으로 추정되며, 연령의 증가에 따라 급속하게 증가해 80세 이상의 인구에서는 약 10%에 이를 것으로 추산된다. 또한 이와 관련된 합병증으로 정상인에 비하여 뇌졸중의 빈도는 5배, 심부전의 빈도는 3배나 높아 불량한 예후를 보이는 것으로 알려져 있다. 특히 뇌졸중이 생기는 경우는 다른 원인에 의한 경우보다 뇌손상의 범위가 크고, 신경학적 장애가 심하여 사망이나 중증장애로 이어질 위험이 높아 항혈전 치료에 대한 중요성이 꾸준히 강조되어 왔다.


2007년 이후 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위한 새로운 항혈전요법 치료를 연구한 중요한 5개의 무작위 배정 임상시험 결과가 차례로 발표되었으며, 이는 이전의 치료제인 아스피린(aspirin) 혹은 클로피도그렐(clopidogrel)과의 병용요법 및 와파린(warfarin) 등과는 작용기전이 다른 것으로 직접 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitor)인 다비가트란(dabigatran)과 혈액응고인자 Xa 억제제(Factor Xa inhibitor)인 리바록사반(rivaroxaban), 아픽사반(apixaban) 및 에독사반(edoxaban) 등의 새로운 경구 항응고제(novel oral anticoagulant: NOAC)들을 사용한 것이었다. 새로운 경구 항응고제를 사용한 결과가 기존의 항혈전 치료에 비하여 뇌졸중 예방에는 열등하지 않거나 우수하고, 심각한 출혈성 합병증은 감소하거나 비슷한 경향이 있는 것으로 나타나면서 2010년 이후 구미 선진국 및 아시아 지역에서 항혈전 치료 권고안 내용이 새로운 경구 항응고제 사용을 선호하는 하는 것으로 개정되었으며, 최근 미국과 유럽 가이드라인이 개정되었고 이에 따른 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 대한 실질적인 진료 지침을 기술하고자 한다.



비 비타민 K 길항제 경구 항응고제의 효과


1. 다비가트란(Dabigatran)
다비가트란은 직접 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitor)로 최초로 미국 FDA의 공인을 받은 비 비타민 K 길항 경구 항응고제이며, RE-LY 연구에서 항혈전 효과를 입증하였다. 허혈성 뇌졸중은 와파린군에서 1.20%, 다비가트란 110 mg 군에서 1.34%로 유의한 차이가 없었으나(RR, 1.11; 95% CI, 0.89-1.40, P = 0.35), 다비가트란 150 mg 군에서는 0.92%로 유의하게 낮았다(RR, 0.76; 95% CI, 0.60 to 0.98; P = 0.03). 출혈성 뇌졸중은 와파린군에서 0.38%, 다비가트란 110 mg 군에서 0.12% (RR, 0.31; 95% CI, 0.17 to 0.56; P< 0.001), 다비가트란 150 mg 군에서 0.10% (RR, 0.26; 95% CI, 0.14 to 0.49; P< 0.001)로 두 가지 용량의 다비가트란군 모두에서 와파린군에 비해 유의하게 낮았다. 요약하면 CHADS2 점수 1점 이상인 비판막성 심방세동 환자에서 와파린군에 비해 다비가트란 110 mg 군은 뇌졸중 및 전신색전증의 발생은 비슷하면서 중증 출혈의 발생은 유의하게 적었고, 다비가트란 150 mg 군은 뇌졸중 및 전신색전증의 발생은 유의하게 적었으며 중증 출혈은 비슷하였다.


2. 리바록사반(Rivaroxaban)
ROCKET AF 임상시험은 뇌졸중의 중등도 이상 위험도를 가진 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 리바록사반과 와파린의 뇌졸중 및 전신색전증 예방 효과를 비교하였다.


요약하면 CHADS2 점수 2점 이상인 중등도 이상의 위험도를 가진 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증 예방에 대해 리바록사반은 와파린에 비해 열등하지 않았으며, 임상적으로 유의한 출혈의 발생에서도 차이가 없었다. 단, 출혈성 합병증에서 리바록사반군은 와파린군에 비해 출혈성 뇌졸중, 두개 내 출혈 및 중증 출혈은 유의하게 적었으나, 위장관 출혈이 더 많았다.


3. 에픽사반 (Apixaban)
에픽사반의 Phase III 임상연구는 ARISTOTLE 연구로 한 가지 이상의 위험인자를 가진 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 아픽사반과 와파린의 뇌졸중 및 전신색전증 예방 효과를 비교하였다. 일차 결과 변수의 연간 발생률은 와파린군 1.60%, 아픽사반군 1.27% (RR, 0.79; 95% CI, 0.66 to 0.95; P< 0.001 for non-inferiority; P =0.01 for superiority)로 비열등성과 우월성이 모두 확인되었다. 요약하면 CHADS2 점수 1점 이상인 비판막성 심방세동 환자에서 아픽사반은 와파린에 비해 우월한 뇌졸중 및 전신색전증 예방 효과를 보였으며 중증 출혈, 출혈성 뇌졸중, 두개 내 출혈 등의 발생은 더 낮았다.




비 비타민 K 길항제 항응고제 투여 시 유의해야 할 사항


전술한 대로 NOAC 제제들은 모니터링이나 약과 음식물과의 상호작용이 없어 사용하기 편리한 점이 장점이나 앞선 연구들에서 신장애에 대한 용량 감소가 이루어진다는 점을 고려해 볼 때 환자의 연령과 신기능에 따른 약물 안전성에 대한 평가가 이루어져야 한다. 이러한 점은 최근 출시된 릭시아나(edoxaban)의 연구에서 입증된 바가 있다.


따라서 실제 임상에서 사용 시에는 환자의 나이, 몸무게나 신기능에 대한 배려가 있어야 할 것이며, CHA2DS2-VASc score가 높지 않고 병력상 허혈성 뇌졸증의 병력이 없는 경우는 낮은 용량으로 조절해 보는 것이 가장 합리적인 선택이라고 판단된다. 실제 임상에서 와파린에서 NOAC 제제로 변경할 때는 와파린 중지 후 INR이 2 이하에서 NOAC을 시작하면 되고, 헤파린 등을 투여할 경우는 약제의 반감기에 따라 헤파린 중지 시점부터 시작하거나 1~2시간 전에 시작하는 것을 권고하고 있다. 따라서 병용 투여 기간이 반감기에 따라 없거나 1일 정도이며, 기존 연구에서도 약제 전환에 따른 event 발생은 그렇지 않은 군과 큰 차이가 없었다.


또, 수술이나 출혈이 예상되는 시술의 경우는 신기능에 따라, 약제 반감기에 따라 최소 하루에서 약 3일간 약제 중단이 요구되는데, 응급 수술의 경우는 마지막 약제 투여 후 최소 12시간 이상 수술을 연기할 것을 권유하고 있으며, 부득이한 경우는 혈액제제를 사용하여 출혈 위험을 최소화하고 진행할 것을 권유하고 있다. 최근 다비가트란의 경우는 해독제가 상용화되어 이러한 경우 도움이 될 것으로 사료되며, Factor X inhibitor의 해독제도 조만간 상용화되어 이러한 단점은 곧 극복되리라 사료된다.



맺음말


최근 발표된 NOAC에 대한 아시안 자료를 살펴보면 아시아인에서 서구인에 비해 출혈 위험을 감소시키는 효과가 뛰어날 뿐만 아니라 색전을 감소시키는 효과도 유의하게 좋은 것을 관찰할 수 있었다. 특히 와파린과 관련 있는 두개 내 출혈(intracranial hemorrhage, ICH)의 위험도가 서양인에 비해 높기 때문에 NOAC는 와파린과 비교해서 뇌졸중이 있는 아시아인에서 더욱 효과적인 것으로 사료된다. 따라서, 환자의 약제 복용의 편이성, 음식이나 약제 간의 상호작용 등을 고려해 볼 때 향후 와파린보다 사용 빈도가 크게 증가할 것으로 판단되고 여러 NOAC 제제의 특성과 부작용 등을 고려하여 환자에게 적합한 제제를 사용하는 것이 효과를 극대화하고 환자의 예후를 향상시키는 첩경임을 명심해야 할 것이다.




출처: 디아트리트 VOL. 16 NO. 2 (p6331-6333)

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