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와파린 대비 우월성 최초로 입증한 신규 경구용 항응고제 ‘프라닥사’

베링거인겔하임의 ‘프라닥사(성분명; 다비가트란 에텍실레이트)’는 현재의 표준치료법인 와파린(warfarin) 이후 60여 년 만에 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위해 전 세계적으로 출시된 최초의 경구용 항응고제다.


‘프라닥사’는 직접 트롬빈 억제제(DTI: Direct Thrombin Inhibitor)로, 기전상 특이적, 선택적으로 트롬빈에 결합해 활성을 차단하여 피브리노겐이 혈액 응고 반응의 최종 산물인 피브린으로 바뀌는 것을 차단하여 항응고 작용을 나타낸다.


한국에서는 지난 2011년 2월 식약처 허가를 받았으며, 현재는 ① 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험 감소, ② 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료 및 재발 위험 감소, ③ 고관절·슬관절 치환술 환자 대상 정맥혈전색전증 예방 치료의 목적으로 사용된다.


와파린 대비 최초 우월성 입증, 국제 가이드라인 최상위급 권고 확보


새로운 치료법이 부족했던 심방세동 환자의 뇌졸중 예방 분야에 있어, ‘프라닥사’의 등장은 획기적인 사건이었다. ‘프라닥사’가 전 세계적으로 승인을 획득하는 데 기반이 된 지표 임상시험은 2009년 NEJM에 발표된 RE-LY 연구로, 현재 주요국에서 허가된 신규 경구용 항응고제(NOAC) 가운데 최초로 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 와파린 대비 우월성을 입증한 대규모 임상연구(44개국 951개 센터에서 18,113명 환자 대상)다.


RE-LY에서 ‘프라닥사’는 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중과 전신색전증 위험 감소에 있어 잘 조절된 와파린 대비 비열등성(non-inferiority)이 아닌 우월성(Superiority)을 입증하며 경구용 항응고제의 역사를 다시 쓰는 계기를 마련했다.


RE-LY 이후에도 RELY-ABLE 연구 등 각종 하위 연구와 후속 임상시험을 통해 NOAC 중 가장 포괄적인 데이터를 축적하며, 와파린 대비 장기간의 지속적인 뇌졸중 예방 효과와 안전성이 유효하게 지속된다는 점을 입증하고 있다.


국제 항응고 요법 가이드라인에 최초로 이름을 올린 NOAC 역시 ‘프라닥사’다. 2010년도 캐나다심장학회(CCS)의 심방세동 가이드라인에 NOAC 요법으로 ‘프라닥사’가 최초로 소개된 이후, 미국 및 유럽의 심장 및 혈관질환 가이드라인들이 NOAC 요법을 업데이트 하였다.


특히 2012년 8월, 미국심장협회와 산하의 뇌졸중협회(AHA/ASA)는 ‘심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 경구 항혈전 요법에 관한 가이드라인(Stroke 2012. 08. 02. Online)’에 ‘프라닥사’를 최상위급인 ‘Class I’ 약제로 분류해 재차 권고했다.


심방세동 환자의 허혈성 뇌졸중에서 NOAC 중 유일하게 와파린 대비 우월한 예방 효과 보여


‘프라닥사’는 다른 NOAC가 와파린 대비하여 유의한 감소 효과를 증명하지 못한 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중을 각각 모두 유의하게 감소시키는 효과를 입증했으며, 두개 내 출혈도 유의하게 감소시키는 효과를 입증했다.


심방세동 환자가 겪는 전체 뇌졸중의 92%가 허혈성 뇌졸중으로, 가장 흔한 형태의 뇌졸중이다. 허혈성 뇌졸중은 혈전 등이 뇌에 혈액을 공급하는 혈관을 막아 발병한다. 뇌에 공급되는 혈류가 감소하거나 완전하게 막히면 심각한 중증 신체 장애 및 마비가 일어나며, 심하면 사망에까지 이를 수 있다.


RE-LY 연구 결과, 비판막성 심방세동 환자가 ‘프라닥사’ 150 mg를 복용할 경우, 와파린 대비 허혈성 뇌졸중의 발생 위험을 24% 감소시킨 것으로 나타났다. 아울러, ‘프라닥사’ 150 mg은 가장 위험한 항응고 치료 부작용 중 하나인 두개 내 출혈 위험을 60%나 감소시키는 것으로 나타났다(Fig. 1).




아시아인에서 허혈성·출혈성 뇌졸중 모두에 와파린 대비 우월성 입증


아시아인 환자들은 비 아시아인에 비해 와파린 요법으로 치료함에 있어 출혈 발생 위험이 높아 매우 주의해야 한다. 또한, 아시아인 심방세동 환자들은 비 아시아인 환자보다 와파린 농도가 치료 범위 내에 존재하는 시간이 더 짧아(아시아인 평균 55%, 비 아시아인 66%) 특히 이런 위험도가 높아질 수 있다는 점이 문제점으로 지적돼 왔다.


‘프라닥사’는 아시아 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어서 와파린 대비 우월한 효능과 안전성을 재차 입증하며, 심방세동 관리에 있어 상당한 임상적 혜택을 제공하고 있다는 연구 결과를 확보하고 있다.


아시아-태평양 뇌졸중학회에서 발표된 임상은 아시아 심방세동 환자를 대상으로 진행된 RE-LY 하위 분석 연구로, 한국인 336명을 포함한 2,782명의 아시아인 환자가 참여했다.


연구결과, ‘프라닥사’ 150 mg은 아시아 심방세동 환자군에서 와파린 대비 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 55% 감소시키는 것으로 나타났으며, 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중 위험성을 각각 45%, 78% 감소시킨 것으로 나타나 우월한 뇌졸중 예방 효과를 입증했다. ‘프라닥사’는 아시아인에서 와파린 대비 허혈성 뇌졸중과 출혈성 뇌졸중 모두에서 우월성을 입증한 유일한 경구용 항응고제다.


아울러, ‘프라닥사’ 두 용량(150 mg/110 mg) 모두 와파린 대비 주요 출혈(major bleeding) 및 전체 출혈(total bleeding), 두개 내 출혈의 위험을 유의하게 감소시켰으며, 아시아인에서 두 용량 모두 와파린 대비 심근경색 및 위장관 출혈의 위험을 감소시켜 안전성 또한 우수함을 입증했다(Fig. 2).


또한, 이번 하위 분석 연구 결과는 RE-LY에서 비 아시아인을 포함한 전체 환자 대상 연구 결과와도 일관된 것으로 나타났다.




최장기간, 최다 임상 경험으로 장기 안전성 입증


‘프라닥사’는 이미 미국, 캐나다, 일본 포함 전 세계 100여 개국 이상에서 허가를 획득했으며, 전 세계 390만 년 이상의 환자-년수(patient years)에 해당하는 풍부한 실제 임상 경험을 축적했다는 이점을 제공한다. 아울러, 다른 항응고제에 비해 더욱 확실하고 광범위한 실제 임상 데이터를 확보함으로써 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 최장기간, 최다 환자에서 그 효능과 안전성을 입증 받고 있다.


국내에서도 ‘프라닥사’는 지난 2013년 1월 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증의 위험 감소에 대한 적응증으로 150 mg과 110 mg의 1일 2회 용법이 보험급여를 획득한 이후, 지난 2015년 5월 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증 치료와 재발 위험 감소 치료 시에도 보험급여를 적용 받았으며, 7월 고위험군 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험 감소를 위한 1차 치료제로 급여 범위가 확대됐다.


항응고 치료 분야의 발전을 위한 연구


한편, 베링거인겔하임의 항응고 치료 분야 발전을 위한 노력은 여기서 그치지 않는다.


항응고 요법은 심방세동 환자를 뇌졸중으로부터 보호하고, 정맥 혈전이 최초로 발생한 환자(심재성 정맥혈전증 및 폐색전증)의 혈전 재발 위험을 감소시키기 위해 필수적인 치료법이다. 하지만 와파린 및 NOAC를 포함한 모든 항응고 치료제에서의 출혈 위험은 이미 널리 알려진 합병증이다. 이런 출혈이 꼭 생명을 위협하지 않는다 하더라도 환자를 위해 치료, 수술 등과 같은 의학적 처지가 필요할 수 있으며, 응급 상황에서의 출혈 합병증 관리는 환자의 생명과 직결되어 있다.


이런 이유로 베링거인겔하임은 항응고 치료 분야의 발전을 위해 흔치 않은 응급 상황에서 ‘프라닥사’의 항응고 효과의 빠른 역전이 필요한 환자에게 사용할 수 있도록 ‘프라닥사’를 표적으로 하는 특이적인 역전제 ‘프락스바인드(성분명; 이다루시주맙)’를 개발했다.


베링거인겔하임은 2010년 ‘프라닥사’가 최초로 시판 승인되기 전인 2009년 이미 ‘프락스바인드’에 대한 연구를 시작했다.


‘프락스바인드’는 ‘프라닥사’ 분자에만 특이적으로 결합해 혈액 응고 기전에 지장을 주지 않으면서 항응고 효과를 중화시킨다. 이를 통해 ‘프락스바인드’는 ‘프라닥사’로 치료 받는 환자들의 항응고 역전뿐만 아니라 의료진이 다른 필수적인 응급 관리에 집중할 수 있도록 돕는 것이다.


‘프락스바인드’는 ‘프라닥사’로 치료받는 성인 환자를 대상으로 현재 응급 수술이나 긴급한 시술 전, 또는 생명을 위협하거나 통제되지 않는 출혈에 대한 항응고 효과의 빠른 역전을 위해 2015년 10월 미국 FDA, 11월 유럽연합(EU)의 승인을 받았으며, 한국에서는 지난 2016년 3월 식약처의 허가를 받았다.


베링거인겔하임은 항응고 치료제 ‘프라닥사’와 그 ‘프라닥사’의 특이적 역전제 ‘프락스바인드’를 개발함으로써, 출혈 합병증이란 항응고 치료 분야의 장애물을 제거하여 환자들이 효과적인 항응고 치료를 받을 수 있도록 했다.


베링거인겔하임은 ‘프라닥사’가 허가된 모든 국가에서 ‘프락스바인드’에 대한 허가 신청을 할 계획으로, 항응고 치료 시장에서 리딩 기업으로서의 자리매김을 공고히 할 계획이다.

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