[내분비과] 최신 약물을 이용한 당뇨병 맞춤 치료

최신 약물을 이용한 당뇨병 맞춤 치료

(DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제 중심)

최근의 당뇨병 임상 진료지침에서는 각 개인별 상황에 맞는 비교적 유연한 혈당 조절 목표를 제시하고, 이를 달성하기 위한 개인별 ‘맞춤 치료’ 시행을 권고하고 있다. 단순히 혈당과 당화혈색소 수치에 근거한 기계적 접근이 아닌, 환자가 가지고 있는 다양한 임상적 상황에 맞는 치료법을 통해 환자의 혈당 조절을 개선시키고, 합병증 위험과 부작용을 최소화하는 전략을 강조하는 것이다.

 

최근 당뇨병 치료를 위해 새로 출시된 DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제는 이러한 당뇨병 환자의 맞춤 치료를 위한 좋은 수단으로서, 실제 임상 현장에서 널리 사용되고 있는 신약이다.

 

본고에서는 이러한 당뇨병 맞춤치료를 위한 DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제의 임상적 유용성, 그리고 약제와 관련된 최신 이슈를 다뤄보고자 한다.

 

 

DPP-4 억제제 핵심 정리

 

DPP-4 억제제는 GLP-1 및 GIP 등 체내 인크레틴 호르몬의 분해에 영향을 미치는 DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4)의 기능을 억제하여 반감기가 짧은 체내 인크레틴 호르몬의 작용을 증강시키는 작용을 하는 약제이다. 인크레틴을 증가시키는 효과와 함께 체내 글루카곤 생산을 억제하며, 이러한 효과는 체내 혈당 농도에 의존적이기 때문에 저혈당의 위험이 낮고, 체중 증가를 일으키지 않는 장점을 가지고 있다.

 

DPP-4 억제제 중 가장 먼저 개발된 제제는 빌다글립틴(Vildagliptin)이었으나, 가장 먼저 상품화에 성공한 제제는 시타글립틴(Sitagliptin)이다. 이후, 삭사글립틴(Saxagliptin), 리나글립틴(Linagliptin), 알로글립틴(Alogliptin) 등의 약제가 출시되었으며, 국내에서 개발된 제미글립틴(Gemigliptin)도 출시되어 현재 총 6종의 약제가 사용 가능하다(Table 1).

 

주로 식후 혈당 감소에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으나, 체내 포도당 대사 환경의 개선에 의해 공복 혈당 역시 개선되는 것으로 알려져 있다. 강력한 혈당 강하 효과에 비해 체중 증가를 유발하지 않고, 저혈당의 위험이 낮은 장점이 있다.

단독요법으로 사용 가능하며, 메트포르민(Metformin), 티아졸리딘디온(Thiazolidinedione; TZD), 설폰요소제(Sulfonylureas) 등 다양한 약제와 병용 사용이 가능하다. 특히 메트포르민 사용이 체내 인크레틴 농도 증가시키는 것이 알려져 있어 메트포르민과 병용 사용 시 좋은 효과를 기대할 수 있음이 알려져 있다. 최근에는 의료보험 관련 규정이 완화되어 인슐린 병용이 가능하게 되었으며, 좀 더 다양한 환자들에게 사용 가능하게 되었다.

 

 

DPP-4 억제제 최신 이슈

 

DPP-4 억제를 통한 간접적 작용으로 혈당을 개선시키기 때문에, DPP-4 억제제는 단순한 혈당 개선 외 다양한 체내 작용에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 아직 사람을 대상으로 시행된 연구 결과를 통해서는 충분한 결론에 도달하지는 못했으나, 일부 DPP-4 억제제 약물 사용을 통한 혈중 지질 농도의 개선 및 지방간 개선 효과, 혈당의 일중 변동 개선에 의한 체내 염증 반응 개선, 미세 단백뇨 개선, 혈관 내피세포 기능 개선을 통한 심혈관 보호 효과 등의 결과가 알려져 있다.

 

한편, 동물실험 등 일부 연구에서 체내 GLP-1 농도 증가에 따라 췌장염 또는 췌장암 등의 위험성이 증가한다는 연구 결과가 제시되었다. 해당 이슈에 대해 현재까지 사람을 대상으로 시행된 연구 결과상 유의하게 위험성이 증가한다는 결과는 확인되지 않았으나, 좀 더 장기간의 임상 경험이 축적되어야 할 필요가 있다.

이외에도, 체내 DPP-4 효소 억제에 의한 인크레틴 이외 다른 기질의 농도 변화에 대한 영향으로 추정되는 혈관 부종, 아나필락시스, Stevens-Johnson 증후군 등의 부작용에 대해서도 드물지만 보고되어 있어 주의가 필요하다.

 

특히, 최근에는 DPP-4 억제제의 심부전 위험성 증가에 대한 내용이 주목 받고 있다. 로지글리타존(Rosiglitazone)에 의해 처음 제기된 당뇨병 약제의 심혈관질환 안전성 관련 문제로 인해 최근 출시되는 당뇨병 관련 신약 제제는 모두 심혈관질환 위험에 대한 안전성을 입증해야 하는 숙제를 안게 되었다. 이와 관련되어 현재 DPP-4 억제제 중 알로글립틴 사용자를 대상으로 시행된 EXAMINE 연구, 삭사글립틴 사용자에게서 시행된 SAVORTIMI53 연구 결과가 발표되었는데, SAVOR-TIMI 53 연구 결과 삭사글립틴 사용자에게서 심부전으로 인한 입원이 약 27% 증가하였다.

 

아직 다른 약제들에 대한 대규모 임상연구 결과가 발표되지 않아 섣부른 예측은 어렵지만, 일부 연구자들에게서 이러한 심부전 위험이 삭사글립틴의 고유한 문제라기보다는 전 DPP-4 억제제 계열 자체의 문제인 것을 우려하는 견해도 있다. 향후 발표될 TECOS, CAROLINA 등 다른 약제를 대상으로 시행된 연구 결과에 따라 이러한 class effect의 여부가 판가름 될 것으로 기대된다.

 

 

SGLT-2 억제제 핵심 정리

 

포도당 항상성 유지에 신장이 중요한 역할을 한다는 사실은 비교적 오래전부터 알려져 있었으나, 체내 다른 장기에 비해 상대적으로 그 중요성이 간과되어 왔다. 하지만 신장에는 glucose 6 phosphatase가 존재하여 간과 거의 동등한 정도의 포도당 신생이 활발히 일어나며, 체내에서 하루 약 180 g의 포도당을 재흡수하는 중요한 역할을 수행하고 있다. 최근, 신장의 포도당 조절 기능에 영향을 미쳐 혈당 강하 효과를 나타내는 당뇨병 치료제가 출시되면서 신장의 포도당 대상에 대한 연구자들의 관심이 점차 증가하고 있다.

 

최근 시판된 SGLT-2 억제제는 신장의 포도당 재흡수에 영향을 미치는 SGLT-2를 억제시켜 근위세뇨관에서 포도당의 재흡수를 억제하고, 하루 약 70 g에 달하는 포도당을 소변을 통해 배출시켜 혈당 강하 효과를 유발하는 것으로 알려져 있다. 이러한 혈당 강하 효과는 기존의 당뇨병 치료제와는 달리 인슐린 비의존적인 작용기전이므로 다른 약제와의 병합 사용 시 장점을 기대할 수 있다. 또한, 포도당 배설을 통한 체내 섭취 열량의 감소 효과로 체중 감량 등 부가적인 효과를 기대할 수 있어 최근 당뇨병 환자 진료에 널리 사용되고 있다.

 

현재 우리나라에서 다파글리플로진(Dapagliflozin), 이프라글리플로진(Ipragliflozin) 등의 약물이 사용 가능하며, 추가로 카나글리플로진(Canagliflozin)과 엠파글리플로진(Empagliflozin) 등의 약제가 시판을 앞두고 있다(Table 2).

 

 

SGLT-2 억제제 최신 이슈

 

현재까지의 임상연구 결과, SGLT-2 억제제의 혈당 강하 효과는 비교적 우수한 것으로 확인되었으며, 장기간 관찰을 통한 지속적인 혈당 강하 및 안전성이 확인되었다. 또한, 단순한 혈당 강하 효과 이외에도 혈압 상승을 억제하고, 사구체 과여과를 억제하여 단백뇨를 감소시키며, 요산 배설을 증가시키는 등 부가적인 장점이 확인되어 주목을 받고 있다. 심혈관질환 위험성에 대해서도 현재까지 특별한 이슈는 확인되지 않았다. 하지만, 이러한 효과를 충분히 입증하기 위해 좀 더 많은 임상 경험이 축적되어야 할 필요가 있다.

 

한편, SGLT-2 억제제의 작용기전상 체내 포도당의 다량 배설과 관련된 비뇨생식기계 감염의 위험성, 그리고 함께 손실되는 다량의 수분으로 인한 탈수에 대한 우려가 존재한다. 그동안 보고된 임상연구 결과에서도 관련 위험의 증가가 확인되었으나, 대부분 그 증상은 경미한 것으로 보고되어 큰 문제에 이르지는 않는 것으로 알려져 있다. 하지만, 최근 일본에서 관련 약제 사용과 연관된 중증 합병증 발생 및 사망자 사례가 확인되었으며, 후생성에서 이에 대한 안전성 조사에 착수했다는 보도가 있었다. 특히, 관련 합병증 발생은 탈수 등에 취약한 노인층에서 문제가 되는 것으로 알려졌는데, 여러 면에서 우리나라와 비슷한 실태를 보이는 일본의 조사 결과를 주목해 볼 필요가 있다.

 

 

결론

 

제2형 당뇨병의 발생은 인슐린 저항성 증가에 대한 췌장 베타세포의 인슐린 분비능 저하로 설명되고 있다. 따라서 체내 포도당 대사를 정상화하여 혈당을 정상화시키기 위해 증가된 인슐린 저항성, 혹은 저하된 인슐린 분비능을 개선시키기 위한 노력이 필요하다.

 

UKPDS나 DCCT 등 비교적 오래전 시행된 코호트 결과, 당뇨병 환자들에서 엄격한 혈당 조절을 통한 만성 합병증 감소 가능성이 확인되었다. 미세혈관 합병증에 비해 상대적으로 대혈관 합병증의 예방 효과는 적은 것으로 보였으나, 이 역시 10년 이상 장기간 관찰을 통해 예방 가능함이 확인되어 당뇨병 환자에서 적극적인 혈당 조절의 유용성은 확실히 입증된 것으로 간주되었다.

 

하지만, 최근의 ACCORD, ADVANCE, 그리고 VADT 연구 결과에서는 오히려 지나치게 엄격한 혈당 조절이 대혈관 합병증 발생을 예방하지 못하거나, 오히려 사망률을 높일 수 있다는 결과를 보여주어 개인의 당뇨병 조절 목표가 어느 수준에서 이루어져야 하는가에 대한 논란거리를 제공하고 있다. 최근, 해당 결과는 전문가들에 의해 ‘나쁜 유산 효과(bad metabolic memory)’에 의한 것으로 설명되고 있는데, 당뇨병 진단 초기에 적절한 혈당 조절이 이루어지지 못한 환자들에게 지나치게 엄격한 혈당 조절이 오히려 합병증 발생 위험을 올리기 때문으로 이해되고 있다. 이러한 논란에도 불구하고, 당뇨병 환자에서 적절한 혈당 조절을 통해 많은 이로움을 얻을 수 있음은 자명하다. 혈당 조절에 의한 미세혈관 합병증 위험성을 유의하게 감소시킬 수 있으며, 이를 통한 삶의 질을 유의하게 향상시킬 수 있음도 잘 알려져 있다.

 

최근 출시된 DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제는 기존 약제와 차별화된 기전으로 인한 많은 장점을 가지고 있어 당뇨병 환자 치료에 많은 도움을 줄 수 있는 좋은 수단이 될 것으로 예상된다.

아직 관련 약제의 출시 초기이므로 안전성 등 조금 더 검증되어야 할 여지가 남아 있지만, 좀 더 많은 사용자 경험이 축적된다면, 한국인 당뇨병 환자들의 맞춤 치료를 위해 폭넓게 활용될 수 있으리라 전망된다.

출처: 디아트리트 VOL. 15 NO. 3 (p5970-5973)