[내분비과] 불현성 갑상선기능저하증 및 항진증의 접근 및 관리

 

 

 

신 동 엽

 

연세의대 세브란스병원 내분비내과

 

 

 

 

서론

 

불현성 갑상선기능저하증 및 항진증은 최근 다양한 비특이적 임상 증상에 대한 원인 규명 및 갑상선 결절, 갑상선기능이상에 대한 건강검진의 빈번한 시행으로 인하여 외래 및 입원 환자 모두에서 임상적으로 흔히 접할 수 있는 문제이다. 경미한 갑상선기능이상으로 볼 수 있는 이들 질환은, 정의상 혈청 갑상선호르몬인 FT4와 T3가 정상범위 안에 있으면서 혈청 TSH만이 정상범위 이하로 억제되어 있는 상태를 일컫는다.

일반적으로 불현성 갑상선기능저하증과 항진증은 각각 전 인구의 3~8%와 1~2% 정도에서 나타나는 것으로 알려져 있으나 연구에 따라서 또한 지역별로 정상범위의 혈청 TSH 수치의 정의에 따라 다양하게 보고된다. 두 질환 모두 임상적인 증상이나 징후가 없이 실험실적 검사상의 이상 소견으로만 진단되는 질환으로써 갑상선기능검사의 올바른 해석 및 임상적인 판단에 관련된 문제라고도 할 수 있다.

혈중 갑상선호르몬의 농도는 시상하부-뇌하수체-갑상선의 되먹임(feed-back) 기전에 의하여 조절되는데, 말초의 갑상선호르몬 농도의 작은 변화에 의해서 뇌하수체호르몬인 TSH는 상대적으로 큰 폭으로 증폭되어 변화하기 때문에 명백한 갑상선기능이상에 해당하지 않는 많은 사람에서 TSH만 정상범위 밖으로 증가 또는 감소하는 상태가 관찰된다. 이러한 불현성 갑상선기능이상이 과연 명백한 기능이상으로 진행해가는 질병 초기 단계인지, 아니면 독립된 유전적 배경을 갖는 다양한 갑상선기능의 분포군 중 하나일 뿐인지에 관해서는 아직까지 논란의 여지가 있다.

특히 나이, 인종 등에 따라 인구집단 내 갑상선기능의 분포가 차이를 보이므로 정상 갑상선기능 즉, 정상 TSH의 범위를 어떻게 정의하느냐에 따라 불현성 갑상선기능이상의 유병률은 변할 수 있다. 현재 널리 통용되는 TSH의 정상범위 또한 인구집단 내 분포를 고려하여 현재보다 낮은 상한선을 적용해야 한다는 주장이 있어왔으나, 증가되는 불현성 갑상선기능저하증 환자에 따른 비용/효과 측면과 함께 경미한 갑상선기능저하증에 의한 장기적인 영향에 대한 결론이 불충분한 상태를 고려하여 현재의 정상범위를 적용하고 있는 측면이 있다.    

 

이렇듯, 불현성 갑상선기능이상은 최근 들어 무증상 환자에 대한 스크리닝 검사와 함께 기술적인 측면에서 TSH 측정 방법의 민감도가 향상됨으로 인해 그 빈도가 증가하였으며 따라서 질환의 예후 및 자연 경과와 함께 장기적인 영향에 대한 관심 또한 증가되었다. 그러나 현재까지 불현성 갑상선기능이상의 진단 및 치료 지침과 관련해서는 다양한 논란이 있어왔으며 명백한 결론은 없는 상황이다. 따라서 지금까지의 여러 연구 결과들을 종합하여 불현성 갑상선기능이상에 대한 합리적인 접근에 있어 고려할 점에 대하여 알아보고자 한다.

 

 

불현성 갑상선기능저하증(subclinical hypothyroidism)

 

불현성 갑상선기능저하증의 경우 상당수의 환자에서 2~3개월 후 정상 갑상선기능을 회복한다. 또한 고령의 환자들은 상대적으로 증가된 혈중 TSH 농도를 보이는 것으로 알려져 있으며 이것이 병적인 상태인지 여부에 대해서도 명백한 결론은 없다. 따라서 환자가 불현성 갑상선기능저하증 소견을 보이는 경우, 이에 대한 치료 여부 및 치료 시점을 결정하기 위해서 일차적으로 중요한 문제는 질환의 자연경과와 관련하여 현재 특이적인 증상이 없는 갑상선기능이상이 향후 어떠한 양상으로 진행할 것인지를 예측하는 것이다.

또한 갑상선기능저하증 자체의 진행 여부와 함께 경미한 기능저하의 지속으로 인하여 갑상선기능과 밀접한 관계가 있는 기타 장기 및 기능에 어떠한 영향이 미치는가도 치료 지침의 결정에 있어 중요한 문제로 고려되어야 한다. 불현성 갑상선기능저하증에 대한 접근에 있어 고려해야 할 점을 들어보면 다음과 같다.

 

1. 불현성 갑상선기능저하증의 예후 및 자연경과

불현성 갑상선기능저하증 환자의 일부는 특별한 치료 없이 저절로 정상 갑상선기능으로 회복되며 여기에는 검사 결과의 오류로 인하여 재검 시 정상 갑상선기능 소견을 보이는 경우도 포함된다. 그러나 일부에서는 장기간 추적 관찰할 경우 명백한 갑상선기능저하증으로 진행하여 갑상선기능저하증의 증상이 나타나거나 갑상선호르몬 보충 요법이 필요하게 된다. 따라서 증상이 없는 초기 시점에서 갑상선기능저하로의 진행 여부를 예측할 수 있는 임상적인 지표를 규명하는 것이 환자의 치료방침 결정에 중요할 것이다.

현재까지 여러 연구를 통하여 불현성 갑상선기능저하증의 진행을 예측하는데 가장 의미 있는 것으로 밝혀진 임상적 지표로는 항 TPO 항체의 유무와 높은 정도의 TSH 증가를 들 수 있다. 1995년 영국에서 발표된 20년간의 코호트 연구 결과에 따르면 혈청 TSH 농도가 2mU/L 이상이고 항갑상선 항체가 양성인 경우 매년 4.3%가 갑상선기능저하증으로 발전하는 것으로 나타나 앞서 말한 두 가지 인자가 갑상선기능저하증의 진행과 밀접하게 연관되어 있음을 시사하였다.

60세 이상의 노인들을 대상으로 4년간 관찰한 또 다른 연구에서는 불현성 갑상선기능저하증 환자 중 1/3에서 명백한 갑상선기능저하증으로 진행하였는데, 초기 TSH 수치가 20mU/L 보다 높은 경우 모두에서, TSH 농도와 상관 없이 항TPO 항체가 높은 환자의 80%가 명백한 갑상선기능저하증으로의 진행을 보였다. 이후 2000년대 이후의 여러 전향적 연구들을 통해서도 TSH 농도와 항갑상선항체는 불현성 갑상선기능저하증의 유의한 예후 인자임이 입증되었으며 진단 당시 혈청 TSH 수치가 증가할수록 추후 명백한 갑상선기능저하증으로 진행할 확률은 높아지는 것으로 나타났다.

TSH 농도는 불현성 갑상선기능저하증의 자연적인 정상화와도 유의한 관련을 보인다. 2004년 55세 이상 불현성 갑상선기능저하증 환자 107명을 대상으로 한 연구에서는 평균 31.7개월의 관찰 기간 동안 37%의 환자에서 자연적으로 갑상선기능이 정상화되었음이 보고되었다. 갑상선기능의 정상화는 특히 혈청 TSH가 10mU/L 미만인 경우와 항갑상선 항체가 없는 환자에서보다 많이 관찰된다.

 

그 외에 유의한 예후 인자로는 기저에 자가면역성 갑상선질환의 과거력이 있는 경우나, 방사성 요오드 치료나 고용량의 외부 방사선치료를 받은 경우를 들 수 있으며 최근에는 갑상선 초음파검사상 자가면역성 질환을 시사하는 미만성 갑상선염 소견을 보이는 경우에도 현성 갑상선기능저하증으로 진행할 가능성이 높은 것으로 보고되고 있어 임상적인 판단지표로 이용할만하다.

지금까지의 연구 결과들을 종합해볼 때, 진단 당시 혈청 TSH 농도를 근거로 불현성 갑상선기능저하증에 대한 접근 방법을 결정한다면 혈청 TSH가 10mU/L 이상인 경우 앞으로 현성 갑상선기능저하로 진행할 가능성이 높으므로 적극적인 갑상선호르몬 보충을 고려하는 것이 좋겠으나 그 이하의 TSH 농도를 보이는 경우에는 기타 자연 경과와 관련된 예후 인자들의 유무를 고려하여 치료 및 추적관찰 계획을 세우는 것이 바람직할 것으로 생각된다.

특히 85세 이상의 고령 환자들의 경우에는 현재 이 연령대의 평균 TSH 농도를 고려할 때 TSH 가 5~10mU/L 정도의 경미한 불현성 갑상선기능저하가 명백히 병적인 상태로서 갑상선호르몬 보충의 이점이 있는지에 대한 논란이 있으므로, 명백한 갑상선기능저하증의 증상이 없는 상태에서는 경과 관찰을 고려할 필요가 있다.

 

2. 갑상선저하증의 증상 및 정신과적 증상과의 관련성

일반적으로 불현성 갑상선기능저하증은 전형적인 갑상선기능저하증의 증상 없이 TSH의 비정상 수치 소견만으로 진단되는 경우가 많으나 일부에서 피로, 무기력, 추위에 민감한 것과 같은 갑상선기능저하증과 연관된 증상과 우울증, 양극성 장애 및 인지기능저하 등 정신신경학적 증상의 원인이 되며 갑상선호르몬 보충 후 이러한 증상이 호전된다는 주장이 있다. 그러나 확립된 결론은 아직 없으며 이 경우에도 치료 효과는 혈청 TSH가 10mU/L 이상인 환자에서 뚜렷한 것으로 알려져 있다.

 

3. 고지혈증에 미치는 영향

2000년도에 발표된 25,862명을 대상으로 한 대규모 단면 연구인 Colorado thyroid disease prevalence study에서는 경증의 불현성 갑상선기능저하증 환자에서도 유의하게 정상인에 비하여 평균 총 콜레스테롤 농도가 증가하는 것으로 보고되었으나 실제로 이러한 통계적인 차이가 심혈관질환의 위험도 측면에서 어떠한 임상적 의미가 있는지는 명확하지 않다.

저밀도 콜레스테롤(LDL), 고밀도 콜레스테롤(HDL) 및 혈청 apoprotein A1, lipoprotein(a) 등의 변화와 관련해서도 여러 연구마다 각각 주장에 차이를 보여 일관된 결론을 내기 어렵다. 또한 2000년도에 발표된 247명을 대상으로 한 메타분석에서 불현성 갑상선기능저하증에서 갑상선호르몬 보충 요법에 의하여 혈중 총 콜레스테롤 및 LDL이 의미 있게 감소하는 결과를 보였으나 Surks 등은 2004년 발표한 메타분석에서 불현성 갑상선기능저하증의 치료가 혈중 콜레스테롤에 미치는 영향에 대한 증거는 불충분한 것으로 주장하고 있다. 따라서 아직까지 고지혈증과 관련하여 불현성 갑상선기능저하증이 미치는 영향 및 치료의 이득에 관해서는 명확한 결론이 나지 않은 상태로 향후 더 많은 연구가 필요할 것으로 보인다. 

 

4. 심장혈관질환과의 관계    

일률적이지는 않으나 최근까지 여러 연구에서 불현성 갑상선기능저하증과 심장혈관질환의 위험성 증가와의 연관성이 보고되었다. 그러나 여러 가지 관찰 연구 결과들은 대상 환자군의 성별, 연령, 갑상선기능저하의 정도, TSH 수치 등에 있어 차이를 보인다. 연구에 따라 각각 남성, 여성에서만의 심혈관질환 위험도 증가를 보이는가 하면, 일부에서는 65세 이하의 연령층이나 10mU/L 보다 높은 TSH 농도의 불현성 갑상선기능저하증 환자들에서만 유의한 심혈관질환 증가가 보고되고 있다. 2000년 네덜란드에서 발표한 1,149명의 폐경 후 여성을 대상으로 한 단면 연구인 Rotterdam study 결과에서는 불현성 갑상선저하증 환자군에서 죽상동맥경화증과 심근경색의 유병률이 증가함을 보고하였다.

그러나 1996년 영국에서 Wickham survey 결과를 분석하여 발표한 내용에 따르면 총 2,779명의 18세 이상 성인을 20년간 추적 관찰한 결과 남성과 여성 모두에서 불현성 갑상선기능저하증과 허혈성심장질환 발생 및 이로 인한 사망률 간에는 연관성이 없었다. 고연령층에서 불현성 갑상선기능저하증과 심혈관질환의 연관성에 있어서는 특히 논란의 여지가 많은데, 85세 노인들을 대상으로 한 4년간의 코호트 연구에서는 불현성 갑상선기능저하증을 보인 군에서 대사율 감소에 의하여 심혈관질환으로 인한 사망률의 감소가 나타났다는 보고가 있었으며, 최근 Surks 등을 중심으로 한 그룹에서는 연령의 증가에 따라 자가면역성 갑상선질환의 증가와 상관없이 TSH 농도가 증가하는 경향은 100세 가까이 장수하는 연령층에서도 지속적으로 나타나며, 따라서 연령에 따라 정상적인 TSH 범위를 차등적으로 적용해야 한다고 주장하고 있다. 이렇듯 아직까지 심혈관질환과의 연관성에 대한 역학적인 연구 결과에서는 성별, 연령, 인종 등에 따라 다양한 주장들이 혼재하는 상태로 불현성 갑상선기능저하증의 진단 및 치료 과정에서 이에 대한 다각적인 고려 및 향후 지속적인 연구가 필요하다.

 

5. 임신    

임신부의 경우, 일반인에 비하여 불현성 갑상선기능저하증에 대한 보다 적극적인 치료가 요구된다. 이는 갑상선질환에서 불임과 유산의 위험이 증가하는 문제와 함께, 태아의 지능 발달에 미칠 수 있는 악영향을 고려한 것이다.

1999년 Haddow 등은 New England Journal of Medicine에 임신 중 산모의 불현성 갑상선기능저하 소견이 출생한 아이가 7~9세가 되었을 때 IQ 지수 등 발달 지표 감소와 관련되어 있음을 보고한 바 있으며 치료하지 않을 경우 그 위험도는 더 증가되었다. 따라서 일반적인 상황에서는 치료를 요하지 않는 경미한 불현성 갑상선기능저하증 환자의 경우라도 임신 시 반드시 갑상선기능을 다시 측정하고 갑상선호르몬을 투여하여 TSH를 2.5mU/L 이하로 유지하는 것이 필요하다.

 

 

불현성 갑상선기능항진증(subclinical hyperthyroidism)

 

불현성 갑상선기능항진증은 앞서 말한 대로, 정상 혈청 T4, T3 농도를 보이면서 혈청 TSH 농도만이 정상 이하(<0.5 mU/L)로 억제되어있는 상태로 TSH 측정 방법의 민감도가 향상되면서 임상적으로 정의된 질환이라고 할 수 있다.

일반적으로 갑상선항진증의 증상은 없으며 다양한 임상적 상황에서 나타날 수 있으므로 불현성 갑상선기능항진증에 접근하는데 있어서는 시상하부-뇌하수체-갑상선축과 피드백 기전에 대한 올바른 개념을 갖고 여러 가능한 원인을 고려하는 것이 중요하다. 또한 중심성 갑상선기능저하증(subclinical central hypothyroidism)의 초기에는 혈청 TSH 수치만 감소하여 불현성 갑상선기능항진증과 비슷한 검사 결과를 보일 수 있으므로 뇌하수체 호르몬 검사 등 이에 대한 감별을 함께 고려하여야 한다. 원인은 일반적으로 현성 갑상선기능항진증의 원인과 동일하며 기저 원인 및 골격계, 심혈관계에 미치는 합병증의 위험도 등을 고려하여 치료 여부를 결정하여야 한다.

 

1. 원인  

불현성 갑상선기능항진증에 해당하는 갑상선기능검사상의 이상 소견이 있을 경우 우선 갑상선 호르몬제제의 복용 여부를 확인해야 한다. 갑상선호르몬 보충에 의한 외인성 갑상선기능항진증의 경우, 복용 이유에 따라 목표로 하는 TSH 농도 범위가 다르므로 이에 따른 처방 용량의 조절이 필요하다. 갑상선암이나 결절, 다결절성 갑상선종 등의 경우 TSH 억제 요법에 따른 이득이 더 크므로 불현성 갑상선기능항진증 상태를 유지할 수 있으나 그 외의 경우, 즉 갑상선기능저하증에 대한 호르몬 보충 요법을 목적으로 할 경우에는 갑상선호르몬제 용량을 낮추어 혈청 TSH를 낮은 정상범위로 유지하는 것이 바람직하다.

불현성 갑상선기능항진증의 내인성 원인으로는 자율기능성 갑상선 결절에 의한 다결절성 갑상선종과 그레이브스병 등에 의한 경우가 있으나 55세 이상 환자들에서 관찰한 결과에 따르면 불현성 갑상선기능이상의 경우에는 그 원인으로 전자의 경우가 더 흔한 것으로 보고되었다.

그 외에 다양한 갑상선염이나 hyperemesis gravidarum 등 혈청 chorionic gonadotropin 농도가 증가하는 경우에도 불현성 갑상선기능항진증이 나타날 수 있다. 

 

2. 골 대사에 미치는 영향    

갑상선호르몬은 골 흡수에 직접적으로 작용하므로 현성 갑상선기능항진증 뿐만 아니라 내인성 불현성 갑상선기능항진증의 경우에도 골밀도 감소를 초래할 수 있다. 갑상선호르몬제에 의한 외인성 원인에 의해 골다공증 및 골절의 위험이 증가하는지는 아직까지 명확히 증명되어 있지 않으나 내인성 및 외인성 원인에 관계 없이 불현성 갑상선기능항진증이 장기간 지속될 경우 특히 폐경 후 여성에서 골밀도 감소 및 골절 위험 증가 등 악영향의 가능성이 있으므로 주의가 필요하다. 

 

3. 심혈관계질환에 미치는 영향   

임불현성 갑상선기능항진증의 심혈관계 영향, 특히 심방 세동의 발생과 관련하여 여러 연구들에서 그 연관성이 주장되었다. 약 2,000명의 60세 이상 환자를 대상으로 한 10년간의 전향적 코호트 연구에서 TSH 농도가 감소할수록 심방 세동의 발생률이 유의하게 증가하는 것이 보고되었으며, 약 24,000명을 대상으로 한 단면연구에서도 정상 갑상선기능 대조군에 비해 심방 세동의 상대 위험도는 5.2로 보고된 바 있다. 또한 심박동수의 증가와 확장기 심 기능 장애 등과의 연관성도 알려져 있으며 나아가 협심증과 심부전 악화의 가능성도 예측할 수 있으나 아직까지 명확한 연구 결과는 없는 상태이다.

 

4. 치료 여부의 결정   

현재까지의 연구 결과를 종합하여 볼 때, 모든 불현성 갑상선기능항진증 환자를 치료해야 할 충분한 근거는 부족하다. 또한 상당수에서는 특별한 치료 없이 수주에서 수개월 후 재검에서 정상 갑상선기능을 보이는 경우가 많으므로 지속적으로 낮은 TSH 농도를 보일 경우에 치료를 고려하여야 한다.

치료 여부의 결정은 TSH가 0.1에서 0.5mU/L 사이인 경우, 골다공증, 심방 세동 등 합병증의 위험도 및 갑상선 스캔 검사 등을 이용하여 갑상선의 자율기능 여부를 종합적으로 고려하여 치료 또는 경과관찰 여부를 결정하고, TSH가 0.1mU/L 미만으로 억제되었을 경우에는 아급성갑상선염, 산후갑상선염 등과 같이 일시적인 질환이 아닐 경우, 그레이브스병, 중독성 결절 등 기저 질환에 대한 적극적인 평가와 항갑상선제 및 방사성 요오드 치료를 고려하여야 한다.

 

 

결론

 

불현성 갑상선기능이상은 임상에서 매우 흔하게 접하는 질환으로 실제로 명백한 기저 갑상선 질환의 초기 증상인 경우부터 일시적인 갑상선염, 검사결과 오류, 최근 정상적인 소견으로 주장되는 연령증가에 따른 TSH의 상승까지 다양한 원인이 있을 수 있다. 따라서 단순히 갑상선호르몬과 TSH의 참고치에만 의존한 기계적인 치료 결정은 오히려 불필요한 치료 및 질병의 간과를 초래할 수 있다. 따라서 특이 증상이 없을 경우, 임신부가 아니라면 2개월 정도의 기간을 두고 환자의 갑상선기능의 변화 추이를 관찰하는 것이 바람직하며 환자의 혈중 갑상선자가항체, 갑상선초음파검사, 갑상선 스캔 검사 등을 통하여 기저 갑상선 질환의 유무를 감별하는 것이 도움이 될 수 있다. 또한 고지혈증, 골다공증, 심혈관계질환 등과 같은 아직까지 뚜렷한 증거는 부족하나 갑상선기능이상과 관련될 수 있는 전신적인 합병증의 유무에 대한 전반적인 검사를 통해 치료의 필요성에 대한 종합적인 판단을 내리는 것이 중요하다.