[내분비과] 개원가에서 그레이브스병의 진단과 치료

 

안 화 영

 

 

서울의대 분당서울대병원 내분비내과

 

 

 

 

그레이브스병은 미만성 갑상선종 및 갑상선중독증을 특징으로 하며, 안구돌출증이 동반될 수 있고, 드물게 침윤성 피부병증이 나타나는 경우도 있다. 그레이브스병의 유병률은 요오드 결핍의 정도에 따라 지역마다 차이가 있지만 남성에서는 1~2% 정도이며, 여성에서 3~4배 정도 더 많이 발생하고, 전 연령층에 걸쳐서 발생할 수 있지만 주로 20~50세 사이에 발병하는 것으로 알려져 있다. 그레이브스병은 자가면역질환으로 갑상선 항원에 대한 T 세포 반응 이상으로 인해 B 세포에서 TSH 수용체에 대한 자극 항체가 과다 생성되어 갑상선호르몬의 생산이 증가함으로써 증상을 일으키는 것으로 알려져 있다.

 

그레이브스병의 흔한 증상으로는 피로, 더위를 못 참음, 심계항진, 손떨림, 체중감소, 신경과민, 잦은 배변 및 설사 등이 있으며(Table 1), 이러한 증상들에 대해 다른 내과적 질환을 의심하여 검사를 시행하다가 갑상선호르몬 이상 소견을 발견하는 경우가 종종 있다. 그레이브스병으로 인한 증상들은 보통 수주에서 수개월에 걸쳐 서서히 진행하며, 전신적으로 다양한 증상이 나타나게 된다.

 

 

그러나, 노인에서 그레이브스병이 발병하는 경우에는 특징적인 증상이나 징후가 나타나지 않을 수 있으며, 비특이적인 심혈관계 증상이나 신경 근육계 증상, 소화기계 증상 등이 나타날 수 있다. 그러므로 노인에서 최근에 생긴 심방세동, 만성심부전 및 협심증의 악화 등이 있을 때에는 반드시 갑상선기능을 확인해 보아야 한다. 특히 60세 이상의 고령층 환자에서는 무감각 갑상선기능항진증(apathetic hyperthyroidism)의 소견을 보일 수 있는데, 전반적인 모습이 무기력해 보이고 무관심해 보이며, 갑상선종이 없거나 비교적 작은 편이고, 안구돌출증도 거의 없다. 체중 감소가 심하며 식욕이 없고 근위축과 쇠약이 심하고 심방세동을 비롯한 부정맥, 심부전이 잘 나타나 위장관암이나 심장질환으로 오진할 가능성이 있으므로 진단에 주의를 요한다.

 

그레이브스병의 위험인자로는 그레이브스병이나 하시모토병과 같은 자가면역 질환의 가족력, 여성, 임신, 요오드나 요오드 성분이 포함된 약제(amiodarone, 조영제), 심한 스트레스 등이 가능성이 있는 것으로 알려져 있다.

 

 

그레이브스병의 진단 및 확진 방법

 

갑상선중독증의 전형적인 증상이 있으면서 미만성 갑상선종이 있는 경우에는 그레이브스병을 쉽게 의심할 수 있으며 특히 안구돌출증과 같은 안병증이 동반되어 있는 경우 진단이 더 확실해진다. 갑상선중독증 증상이 있으나 갑상선부위의 통증이 심하고 발병 전에 상기도 감염 증상이 있었고 ESR이 상승되어 있다면 아급성 갑상선염을, 갑상선부위의 통증이 없이 발병 2~4개월 전에 출산을 하였다면 산후(무통성) 갑상선염을 감별하여야 한다.

 

1. 갑상선기능검사(freeT4, T3, TSH)

그레이브스병이 의심되면 확진 및 심한 정도를 확인하기 위해 갑상선호르몬 측정을 시행하게 되는데, 혈청 총 T4, T3, 유리 T4, T3가 증가하는 소견을 보이며, TSH는 억제되어 감소되거나 측정되지 않는 소견을 보이게 된다. T4의 경우 전적으로 갑상선에서 생산되고, T3는 갑상선에서 생산되는 것 외에도 말초에서 T4로부터 전환되므로 갑상선호르몬의 과다 생성을 평가하기에는 T4를 측정하는 것이 더 바람직하지만 일부 환자에서는 T4는 정상이면서 T3만 증가하는 T3 갑상선중독증이 존재하기 때문에 T3도 같이 측정하는 것이 좋다. 그런데 T4나 T3의 경우 대부분이 단백질에 결합된 형태로 존재하는데, 갑상선호르몬결합단백 생산에 영향을 주는 약제(estrogen, androgen, opiates)를 쓰거나 단백 생산에 영향을 주는 질병(hepatitis, liver cirrhosis, nephritic syndrome)이 있는 경우 총 T4의 수치에 변화가 있을 수 있으므로 유리 T4를 재는 것이 권고되고 있다.

유리 T3도 측정이 가능하지만 유리 T4와 유리 T3를 함께 측정하는 것을 보험에서 인정하지 않기 때문에 선별검사로 총 T3를 먼저 측정해 보고 T3 중독증이 의심되는 경우에 유리 T3를 측정하는 것이 권고된다.

 

2. TSH 수용체 자가항체(Anti-TSH receptor Ab)

갑상선 자가항체 중 TSH 수용체 자가항체는 그레이브스병의 원인 물질로 그레이브스병 환자 대부분에서 증가되어 있어 다음과 같은 상황에 특히 도움이 될 수 있다.

- 갑상선중독증 증상이 경미하고 혈청 T4나 T3가 정상의 상한선이나 약간 증가된 경우

- 다른 원인에 의한 갑상선중독증과의 감별진단(아급성 갑상선염이나 무통성 갑상선염에서는 거의 측정되지 않음)

- 갑상선기능이 정상인 안구돌출증 환자의 그레이브스 안병증 진단

- 임산부 등 갑상선 스캔을 시행할 수 없는 경우에 그레이브스병의 진단

- 항갑상선제 치료 반응 평가(역가의 감소 정도 및 정상화)

- 치료 종료 후 재발 여부 평가

 

3. 갑상선 스캔 및 섭취율 검사

요오드나 테크네슘을 이용한 갑상선 스캔 및 섭취율 검사는 갑상선염 및 중독성 선종이나 중독성 다결절성 갑상선종과 그레이브스병의 감별에 쓰일 수 있다. 그러나, 임신과 수유 시에는 시행하여서는 안 된다.

 

 

그레이브스병의 치료

 

그레이브스병의 치료 방법은 항갑상선제 투여, 방사성옥소 투여, 수술적 제거 방법이 있으며 각각이 장단점을 가지고 있고, 일반적으로 외래에서 가장 손쉽게 치료할 수 있는 방법은 항갑상선제 투여이다. 어떤 치료 방법을 쓸지에 대해서는 환자의 약물 순응도, 연령, 성, 갑상선종의 크기, 증상의 정도, 방사성옥소 치료 가능 여부 등을 고려하여 결정하는 것이 좋다.

 

1. 항갑상선제 치료

항갑상선제는 비교적 안전하며, 영구적인 갑상선기능저하증이 발생하지 않는 장점이 있지만 갑상선기능 검사를 자주 시행해야 하며, 치료 기간이 1년 이상으로 길고, 약물 부작용이 있을 수 있는 단점이 있다.

항갑상선제의 종류로는 propylthiouracil (PTU), methimazole (MMI), carbimazole이 있으며, carbimazole은 체내에서 대사되어 methimazole로 전환된다. PTU와 MMI의 약리학적 소견을 비교하면 다음과 같다(Table 2).

 

 

1) 용량

시작 용량은 PTU(50mg/tablet)의 경우 100mg을 하루 3회 투여하며(총 300mg/day), MMI(5mg/tablet)는 10~15mg을 하루 2회 투여한다(총 20~30mg/day). 갑상선중독증 증상이 심한 경우 초기에 beta blocker를 같이 처방하여 증상을 조절해 주는 것이 좋다(propranolol 10~40mg q6~8hr, atenolol 25~100mg qd). 약물 투여 4~6주 후에 갑상선호르몬 검사를 시행하여 유리 T4가 정상화된 경우 용량을 반으로 감량한다. 보통 90% 이상의 환자가 치료 시작 6주 이내에 정상 갑상선 기능에 도달하는 것으로 알려져 있다. 증상은 치료 시작 2~3주 경부터 호전되기 시작한다.

항갑상선제는 점차 용량을 감량하여 정상 갑상선기능을 유지할 수 있는 최소 용량을 계속 투여하게 되는데 PTU의 경우 1일 50~100mg, MMI의 경우 2.5~5mg로 유지하게 된다.

 

2) 치료 기간 및 추적 관찰

총 치료 기간을 4~6개월 정도로 단기 요법을 시행할 경우 관해율이 30~40% 정도이며, 12~18개월 정도 치료할 경우 관해율이 50~60%까지 보고되고 있어 장기요법이 권고되며, 장기요법 후 갑상선기능이 정상이고 TSH 수용체 자가항체가 정상범위일 경우 약물치료를 중단할 수 있다. 관해는 약물 중단 후 1년 동안 갑상선기능이 정상을 유지하는 경우로 정의한다.

항갑상선제 치료 후 관해율은 50% 정도이며 치료 종료 후 첫 3개월 이내에 재발하는 경우가 30% 정도이고 대부분의 재발이 1년 이내에 나타나는 것으로 알려져 있다. 그러므로 치료 종료 시점에서 첫 1년 동안 최소한 3개월 간격, 다음 1년 동안 6개월 간격으로 추적 관찰하는 것이 권고된다. 이후에는 1년 간격으로 추적 관찰하고 5년이 경과한 후에는 재발률이 감소하므로 이후에는 정기적인 검진 혹은 증상 발생 시 다시 검사하는 것을 권고하며 추적 관찰을 종료할 수 있겠다.

 

3) 부작용 및 주의사항

항갑상선제 처방 시 나타날 수 있는 부작용으로는 다음과 같은 것들이 있다(Table 3).

항갑상선제 처방 시 위의 부작용이 있을 수 있음을 환자에게 설명하고 심각한 부작용 발생 시 응급실에 내원하도록 설명을 하는 것이 필요하다. 심각한 부작용 중 무과립구증은 주로 투약 후 첫 3개월 이내에 잘 발생하며 발열 및 인후통이 있을 경우 의심할 수 있다.

혈액 검사에서 절대 과립구수가 500 미만일 경우 무과립구증으로 진단할 수 있으며 즉시 항갑상선제를 중단하고 광범위 항생제를 투여해야 한다. 두 약제 사이에 교차 반응이 있기 때문에 한 약제를 사용하다가 무과립구증이 발생한 경우 회복된 후에도 다른 약제를 투여할 수 없고 방사성옥소 치료나 수술적 치료를 고려해야 한다. 그러나 무과립구증 예측을 위한 정기적인 일반혈액검사 추적은 권고되지 않으며 항갑상선제 치료 시작 전에 백혈구 수치가 정상인지 확인하는 것은 필요하다.

 

 

PTU는 심각한 간손상 및 간부전을 일으킬 수 있는데 최근 미국 FDA에서는 약제 부작용 설명서에 간손상에 대한 내용을 추가하였다. 피로 및 체력 감퇴, 경미한 복부 통증, 식욕 부진, 눈이나 피부가 노랗게 되는 현상이 있다면 즉시 의사와 상담하도록 환자에게 설명해야 한다.

흔하게 발생하는 경미한 부작용 중 두드러기 및 가려움증은 항히스타민을 같이 처방하여 증상을 조절하거나 약제를 바꾸면 호전될 수 있다.

그러나 두 약제 사이의 교차반응이 약 50% 정도에서는 있을 수 있다. 그레이브스병 환자에서 흡연은 그레이브스 안병증의 발생 및 악화와 밀접한 관계가 있음이 알려져 있어 금연을 하도록 교육하는 것이 중요하다.

 

임산부에서 그레이브스병이 진단된 경우에는 MMI의 경우 태반 통과가 PTU 보다 많고 인과 관계는 불분명하지만 MMI를 복용한 임산부에서 극소수의 선천적 기형이 보고되고 있어, PTU로 치료하는 것이 선호되지만, 임신 초기를 제외하고는 MMI를 사용하여도 무방하다. 고용량의 항갑상선제의 투여가 필요한 경우에는 태반을 통과하여 태아에 영향을 미칠 수도 있으므로 이에 대한 주의가 필요하다.

 

2. 방사성옥소 치료 및 수술적 치료의 적응증

개원가에서는 장비 및 시설의 문제로 방사성옥소 치료나 수술적 치료를 시행하기에는 어려움이 있다. 항갑상선제 부작용이 심하거나 순응도가 나빠서 항갑상선제 치료에 실패하였거나 항갑상선제 치료가 어려운 환자에서 방사성옥소 치료나 수술적 치료를 고려하는 적응증은 다음과 같다(Table 4).

 

 

방사성옥소 치료 및 수술적 치료 후에는 갑상선기능저하증이 발생하므로 이러한 치료 후에는 갑상선호르몬 보충 요법이 필요하게 된다.