[내분비과] 일차성 알도스테론혈증의 진단 및 치료

 

 

조 동 혁

 

 

전남의대 전남대학교병원 내분비대사내과

 

 

 

 

일차성 알도스테론혈증(primary aldosteronism, PA)은 여러 원인으로 인하여 레닌-안지오텐신 시스템의 지배를 받지 않으면서 알도스테론의 분비가 부적절하게 증가하고 염류부하검사에 의해 알도스테론 분비가 억제되지 않는 질환들을 말한다. 알도스테론의 부적절한 분비는 심혈관계 손상, 혈장 레닌의 억제, 고혈압, 나트륨 저류, 칼륨 배설을 유발한다. 부신 선종이 가장 흔한 원인 질환이나 일측성 또는 양측성 부신증식증도 흔하며, 드문 원인으로는 당질코르티코이드 억제성 알도스테론혈증(glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA)과 같은 유전질환을 들 수 있다.

과거에는 경증 또는 중등도 고혈압을 가진 환자들의 약 1% 미만에서만이 PA가 진단되었고 진단에 있어 저칼륨혈증의 존재가 필수적이라고 여겨져 왔다. 그러나 최근 여러 연구들에서는 고혈압 환자의 10% 이상에서 PA가 이환되어 있을 수도 있고, PA 환자의 9~37%에서만이 저칼륨혈증을 동반한다고 보고되었다. 현재 PA의 가장 흔한 임상상은 정상칼륨성 고혈압이며, 질환이 보다 심한 경우에만 저칼륨혈증이 나타나는 것으로 알려지고 있다. 알도스테론 분비 부신선종(aldosterone-producing adenoma, APA) 환자의 약 절반 정도, 특발성 고알도스테론혈증(idiopathic hyperaldosteronism, IHA) 환자의 약 17% 정도에서만 혈청 칼륨 농도가 3.5mEq/L 미만을 보이는 것으로 보고되었다.

PA는 비슷한 정도의 혈압 상승을 보이는 본태성 고혈압 환자들에 비하여 더 높은 심혈관계 사망률 및 이환율을 보이고 비교적 유병률이 높은 질환에 속하므로 조기 진단과 적절한 치료가 매우 중요하다.

 

 

선별검사

 

모든 고혈압 환자에서 반드시 PA에 대한 선별검사를 시행할 필요는 없다. 그러나 비교적 높은 유병률을 보이는 환자군에서는 선별검사를 시행해 볼 필요가 있는데, 이러한 환자군으로는 JNC 6차 보고서의 고혈압 분류에 따른 중등도(2단계)/중증(3단계)의 고혈압 환자나 3가지 이상의 항고혈압제를 사용함에도 불구하고 수축기혈압 140mmHg, 이완기혈압 90mmHg 이상으로 조절이 잘되지 않는 저항성 고혈압 환자를 들 수 있고, 그 외에도 자발적 또는 이뇨제에 의한 저칼륨혈증을 보이는 고혈압 환자, 부신 우연종을 동반한 고혈압 환자, 고혈압이 젊은 나이에 발병한 경우나 젊은 연령에서 뇌혈관사고를 경험한 가족력을 가진 경우, 또는 PA의 가족력을 보이는 모든 고혈압 환자들에서 PA에 대한 선별검사가 필요하다.

혈장레닌활성도와 혈장 알도스테론의 비(plasma aldosterone to renin ratio, ARR)가 PA의 선별검사로서 가장 유용하다. 칼륨 농도나 알도스테론 농도 또는 혈장레닌활성도를 단독으로 측정하는 것보다는 ARR을 이용하는 것이 선별검사로서 보다 우수하다고 알려져 있다. 그러나 ARR도 약제나 특수한 임상적인 상황에 따라 다른 검사들처럼 위양성 또는 위음성이 나타날 수 있다(Table 1).

 

 

 

 

따라서 ARR은 주로 선별검사로서만 이용되고, 결론이 애매하거나 해석하기 어렵다면 반복검사를 시행해야 한다.

모든 고혈압 환자에서 ARR 검사를 시행하는 것은 적절하지 못하나, PA의 비교적 흔한 유병률과 심혈관계 질환 등 환자의 예후에 나쁜 영향을 미칠 수 있음을 고려할 때 어떤 환자들을 대상으로 ARR 검사를 시행하여야 할지에 대해서는 좀 더 연구가 필요하다.

ARR 검사 시기는 환자가 아침에 잠자리에서 일어나고 나서 적어도 2시간 정도 활동한 후에 5~15분 정도 앉아 안정을 취한 상태에서 채혈하는 것이 가장 좋으며, 검사 전에 염분 섭취가 제한되어서는 안된다. 검사에 영향을 줄 수 있는 모든 항고혈압제는 중단되어야 하나, 일부 환자에서는 약제의 중단이 어려울 수도 있으므로 이러한 경우에는 검사 결과에 영향을 최소화할 수 있는 항고혈압제(verapamil SR, hydralazine, prazocin, doxazocin 등)의 사용이 추천된다.

ARR 검사에 이용되는 혈장레닌활성도(plasma renin activity, PRA)와 혈장 알도스테론 농도(plasma aldosterone concentration, PAC)의 단위는 conventional units가 가장 많이 사용된다. PRA는 ng/mL/hr, PAC는 ng/dL의 단위를 사용하는 경우 ARR 30 미만이 선별검사의 정상기준치로 가장 널리 이용된다. 그러나 PRA가 매우 낮은 경우에는 ARR이 위양성으로 나올 가능성이 높아지므로 PAC의 증가(＞15ng/dL)를 같이 고려해야 한다는 보고도 있으나 PA로 진단된 환자 중 36%에서 PRC가 15mg/dL 미만이라는 보고도 있어 이에 대해서는 확실한 정립이 필요한 실정이다.

 

 

 

확진(confirmation)

 

아직까지 PA를 확진하는 가장 좋은 표준검사로 알려진 유일한 검사는 없다. 확진을 위한 4종류의 검사법이 민감도, 특이도 및 신뢰도에 있어서 서로 차이를 보이나 한 가지 검사가 다른 검사법에 비하여 우월하다는 충분한 증거가 없다. 따라서 아직까지는 ARR 검사에서 양성을 보이는 모든 환자들에서 진단을 확진하거나 배제하기 위하여 4가지의 확진검사 중 하나를 선택하여 시행하여야 한다. 흔히 사용되는 4가지 검사법에는 oral sodium loa- ding test, saline infusion test(SIT), fludrocortisone suppression test(FST), captopril challenge test가 있으며, 어떠한 검사를 선택할지는 비용, 환자의 순응도, 검사실의 사정, 의사의 숙련도나 경험에 따라 선택하면 된다. 그러나 잘 조절되지 않는 고혈압이나 울혈성 심부전을 동반한 환자에서는 경구 또는 정맥하염류부하검사를 시행하는 데 있어 매우 주의를 요하며, 이러한 경우에는 captopril challenge test가 비교적 안전하게 선택될 수 있다. 그리고 확진검사를 시행하는 동안에는 혈압 조절을 위하여 레닌-안지오텐신-알도스테론계에 영향을 주지 않거나 최소한의 영향을 주는 약제들을 사용하도록 권장하고 있다(Table 2).

 

 

 

 

 

아형 분류(subtype classification)

 

확진검사를 통하여 PA로 진단된 모든 환자들은 아형 분류를 위한 첫 단계로써 부신 CT 검사를 시행하여야 하며, 이는 부신피질암종(adrenocortical carcinoma)을 감별하기 위해서도 반드시 필요한 검사이다.

 

1. 부신 CT 검사

PA의 부신 CT 검사 소견으로는 정상 부신, 일측성 거대선종(＞1cm), 일측성 부신 가지의 비후, 일측성 미세선종(≤1cm), 또는 양측성 미세 또는 거대선종 등이 나타날 수 있다. APA는 대개 CT상 2cm 미만의 작은 저음영 결절로 관찰되고, IHA는 CT상 일반적으로 정상이거나 결절성 변화로 나타난다. 알도스테론분비 부신피질암종은 대부분 4cm 이상을 보이나, 때로는 그보다 작은 경우에도 CT 영상에서 의심되기도 한다.

악성의 가능성을 염두에 두고 수술해야 하는 2.5cm 이상의 거대 종양을 발견하거나, 부신정맥도자술(adrenal venous sampling, AVS) 과정에서 관삽입술의 시행 시 필요한 우측 부신정맥이 하대정맥(inferior vena cava, IVC)으로 들어가는 부분을 확인하는 데 있어서는 CT 검사가 매우 유용하다.

그러나 부신 CT 영상은 여러 가지 제한점을 가진다. 작은 APA는 양측성 결절성 변화나 정상으로 보여 IHA로 판독되기도 하며, 부신증식증인 경우에도 CT상 명확한 부신 미세선종으로 관찰되어 부적절하게 일측성 부신절제술이 시행될 수도 있다. 또한 특히 40세 이상에서는 비기능성 일측성 부신거대선종이 비교적 흔하고 이것은 CT상에서는 APA와의 감별이 매우 어렵다는 점도 있다. 그리고 일측성부신증식증(unilateral adrenal hyperplasia, UAH)은 CT상에서 일측성 종양으로 보이기도 하고, 정상으로 나타날 수도 있다.

 

2. 부신정맥도자술(AVS)

과도한 알도스테론 분비 원인의 편측성 판단이 PA의 치료방침을 결정하는 데 매우 중요하다. APA나 UAH 환자에서는 일측성 부신절제술을 시행함으로써 모든 환자에서 저칼륨혈증을 교정하고 고혈압을 개선시킬 수 있으며, 30~60%의 환자에서는 고혈압을 완치시킬 수 있다. 그러나 양측성 IHA와 GRA 환자는 일측성 또는 양측성 부신절제술에 의하여 고혈압을 거의 교정할 수 없으며, 약물치료가 가장 적절한 치료방침이다. 일측성 질환도 환자가 수술을 거부하거나 수술할 수 있는 상황이 되지 못하는 경우에는 약물치료를 할 수 있다.

AVS는 PA를 가진 환자에서 일측성(APA 또는 UAH)과 양측성(IHA)를 감별하는 데 있어서 기준이 되는 표준적인 검사법이다. 미국내분비학회에서 제시한 지침에 따르면 PA의 수술적 치료를 고려하는 경우에는 AVS에 의하여 일측성과 양측성 부신질환을 구별해야 한다고 권고하고 있다. AVS는 일측성 알도스테론 과분비를 진단하는 데 있어 95%의 민감도와 100%의 특이도를 보이는 반면에, 부신 CT는 민감도 78%, 특이도 75% 정도이다.

CT와 같은 영상검사는 미세선종의 신뢰도를 높게 보여주지 못하고 우연종과 APA를 적절하게 감별하지도 못한다. Young 등은 203명의 PA 환자를 대상으로 CT와 AVS를 같이 시행하여 비교해보았을 때 CT는 환자의 약 53%에서만 정확성을 보였고, CT 소견상 42명(22%)은 부신절제술의 대상에서 부적절하게 배제될 수 있었으며, 48명(25%)은 불필요하게 또는 부적절하게 수술을 시행받을 수 있음을 보고하였다.

최근에 Nwariaku 등도 PA를 동반한 41명의 환자에서 시행한 AVS를 CT와 비교하였을 때 단지 54%에서만 일치함을 보고하였다. 그러므로 수술적인 치료를 추구하는 PA 환자에서 적절한 치료방법을 판단하기 위해서는 복부 CT뿐만 아니라 AVS가 필수적이라고 할 수 있다.

따라서 PA의 일측성 원인과 양측성 원인을 감별하는 데 있어서 AVS가 가장 정확한 수단이다. 그러나 AVS는 침습적이고 비용이 많이 소요되므로 PA의 가능성이 낮은 환자에서는 시행하지 않도록 해야 하며, ARR 검사는 위양성이 높으므로 AVS를 시행하기 전에 먼저 확진검사를 통하여 위양성의 가능성을 배제해야 한다.

AVS는 우측 부신정맥으로의 관삽입술에 어려움을 경험할 수 있어 성공률은 혈관촬영전문의의 경험이 가장 중요한 요소가 된다. 1980년대의 한 연구에서는 47개의 논문을 고찰한 결과 AVS를 시행한 384명의 환자에서 우측부신정맥 관삽입술의 성공률이 74%임을 보고하였으나, 2000년 이후의 보고에서는 경험이 많은 혈관촬영전문의의 경우 90~96%의 성공률을 보고하고 있다. 최근에는 시술 중에 부신정맥의 코르티솔 농도의 측정으로 AVS의 카테터 위치의 정확성이 개선되고 있다. 따라서 일부 센터에서는 PA로 진단된 모든 환자에서 AVS를 권고하기도 하나, 다른 연구자들은 선택적으로 시행하도록 권고하고 있다(즉, 40세 미만이고 CT상 일측성으로 확실한 선종이 관찰되는 경우에는 AVS를 시행할 필요가 없다)(Fig. 1). 부신 출혈과 혈전색전증 등과 같은 AVS의 합병증은 경험이 많은 혈관촬영전문의가 시행한 경우 2.5% 미만에서 보고되고 있다.

AVS에서 알도스테론 과분비의 편측화를 증명하기 위하여 이용되는 기준은 검사 시에 ACTH 자극을 주었는지에 따라 달라진다. 좌측 부신정맥으로 유입되는 하횡격막정맥의 혈류로 인한 희석 효과로 인한 오차를 교정하기 위하여 우측 또는 좌측 부신정맥의 PAC를 각각의 코르티솔 농도로 나누어 준 후(이를 코르티솔-교정 알도스테론 비라고 한다), ACTH 자극 하에 시행한 검사에서는 높은 쪽과 낮은 쪽의 비가 4:1 이상인 경우 일측성 알도스테론 과분비로 진단하고, 3:1 미만인 경우에는 양측성 알도스테론 과분비로 판단하며, 이 기준을 적용하는 경우 AVS 검사는 일측성 알도스테론 과분비(APA 또는 UAH)를 진단하는 데 95%의 민감도와 100%의 특이도를 보인다.

그러나 ACTH로 자극하지 않은 경우에는 코르티솔-교정 알도스테론 편측화 비가 2:1 이상인 경우에 일측성 질환으로 진단할 수 있다. AVS 시행 도중에 양측의 부신정맥에 적절하게 관삽입술이 시행되지 않아 실패한 경우에는 담당의사의 판단에 따라 AVS를 다시 시행하거나, 염류코르티코이드 수용체(mineralocorticoid receptor, MR) 길항제로 치료하거나, 부신 CT와 같은 다른 검사들의 결과를 고려하여 수술을 고려해 볼 수 있다. 이러한 경우에 체위자극검사(posture stimulation test)나 핵의학검사(iodocholesterol scintigraphy)를 추가적으로 시행해 보는 것도 도움이 될 수 있다.

 

 

 

 

 

치료

 

1. 일측성 부신절제술(unilateral adrenalectomy)

일측성 PA(즉, APA 또는 UAH)가 확인된 환자는 복강경하 일측성 부신절제술을 시행하는 것이 원칙이다. 만약 환자가 수술할 수 없거나 수술하기를 거절한다면 MR 길항제를 이용한 약물치료를 고려할 수 있다. 일측성 PA를 가진 환자에서 복강경하 일측성 부신절제술을 시행하면 수술 후 거의 100%의 환자에서 혈압과 혈청 칼륨 농도가 호전된다. 항고혈압제를 복용하지 않으면서 혈압이 140/90mmHg 미만으로 유지되는 경우를 완치라고 정의하였을 때, 일측성 부신절제술을 시행한 PA 환자의 35~60%에서 고혈압이 완치되었다는 보고가 있으며, 완치의 기준을 160/95mmHg 미만으로 정의하는 경우에는 완치율이 56~77%을 보인다.

수술 후 고혈압의 소실과 관련된 요인으로는 고혈압의 가족력이 적거나 수술 전에 고혈압 조절을 위한 항고혈압제가 2개 이하로 필요한 경우를 들 수 있고, 그 외에도 고혈압의 유병기간이 5년 미만이거나, 수술 전 PRA에 비해 PAC가 더 높거나, 뇨중 알도스테론 분비가 높거나, 수술 전 spironolactone에 대한 반응이 좋은 경우 등을 들 수 있다. 부신절제술 후에도 지속적으로 높은 혈압을 보이는 가장 흔한 원인으로는 다른 원인의 고혈압이 동반되어 있거나, 고령 또는 고혈압의 유병기간이 긴 경우를 들 수 있다.

수술을 시행하지 않거나 못하는 PA 환자는 내과적인 약물치료가 권장된다. 그러나 장기적인 관점에서 보면 일측성 PA를 가진 환자에서는 평생 동안 약물치료를 하는 것보다는 부신절제술을 시행하는 것이 보다 비용효과적이다. 따라서 복강경하 일측성 부신절제술은 약물치료의 필요성을 줄이고 약제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있으므로 일측성 질환으로 인한 PA 환자는 복강경하 일측성 부신절제술이 일차적인 치료법이다.

 

2. 수술 전후 처치

수술을 계획한 환자에서는 수술 전에 고혈압과 저칼륨혈증이 모두 적절하게 조절되어야 하며, 이를 달성하기 위하여 수술 시기의 조정과 MR 길항제의 투여가 필요할 수 있다.

수술 후에는 생화학적 반응의 조기 지표로써 혈장 알도스테론 농도 및 혈장레닌활성도가 측정되어야 하고, 수술 후 1일째에는 칼륨 보충의 중단, spironolactone의 중단, 항고혈압제의 감량이 필요하다. 수술 후 투여하는 수액으로는 KCl을 포함하지 않는 생리식염수 용액이 적당하고, 반대측 부신의 만성적 억제로 인한 저알도스테론혈증에 의해 발생할 수 있는 고칼륨혈증을 예방하기 위하여 충분한 나트륨 식이가 권장된다. 일측성 APA에 대한 일측성 부신절제술 후 혈압은 1~6개월에 걸쳐 정상화되거나 호전되나, 일부 환자에서는 1년 이상에 걸쳐 서서히 감소하기도 한다. 일부 연구자들은 PA가 생화학적 검사상 완치되었는지 여부를 판단하기 위하여 수술 후 3개월에 FST를 시행하기도 한다.

 

3. 약물치료

1) MR 길항제

문헌고찰상 IHA를 수술적으로 치료했던 99명의 환자들을 대상으로 한 연구에서 일측성 또는 양측성 부신절제술 후 고혈압의 완치율은 단지 19% 정도였음이 보고되었다. 따라서 양측성 부신질환으로 인한 PA 환자는 MR 길항제를 이용한 약물치료가 우선 권장되며, spironolactone이 일차 선택 약제로써 널리 이용되고 2차 약제로서는 eplerenone을 사용할 수 있다.

MR 길항제는 혈압 조절에 효과적이고, 혈압과 상관없이 표적장기의 손상으로부터의 보호에도 도움이 된다. IHA 환자 122명을 대상으로 한 관찰 연구에서 spironolactone 50~400mg/ day를 1~96개월 동안 투여함으로써 수축기혈압이 25%, 이완기혈압이 22% 정도 감소됨을 보고하였다.

Lim 등은 ARR이 증가하고 염류부하검사에서 억제되지 않으나 부신 CT상에서는 선종을 보이지 않았던 28명의 고혈압 환자를 대상으로 spironolactone(25~50mg/day)의 투여가 다른 항고혈압제의 사용을 줄여주고, 수축기혈압을 15mmHg 정도, 이완기혈압을 8mmHg 정도 감소시켜주고, 환자의 48%에서 혈압을 140/90mmHg 미만으로 유지시켜 주며, 약 절반 정도에서는 spironolactone 단독요법만으로도 고혈압 치료가 가능함을 보고하였다. 이 연구에서 사용된 spironolactone의 용량은 다른 연구들에서 PA의 치료를 위하여 필요한 것으로 보고된 용량보다 훨씬 더 적었다.

Spironolactone 치료로 인한 부작용으로는 유방압통(54%), 유방울혈(33%), 근육경련(29%), 성욕저하(13%) 등이 있다. 여성형유방증(gynecomastia)의 빈도는 용량의존적이며, 한 연구에서 50mg/day 미만의 용량에서는 6개월 후에 6.9% 정도에서 발생하나, 150mg/day 이상의 용량에서는 6개월 후에 52% 정도에서 발생함을 보고하였다. 폐경 전 여성에서 spironolactone 치료로 인한 생리불순의 정확한 빈도는 알려져 있지 않다. 이러한 경우에는 spironolactone의 활성형 대사산물인 canrenone과 같은 약제를 고려해 볼 수 있으나 우리나라에서는 아직 시판되지 않고 있다. Spironolactone의 사용 용량을 줄이기 위하여 적은 용량의 thiazide 이뇨제나 triamterene 또는 amiloride를 추가하여 사용해 볼 수 있다.

Eplerenone은 새로운 선택적 MR 길항제로써 항안드로겐 및 프로제스테론 작용이 없어 내분비계 부작용을 줄일 수 있는 약제이다. 미국에서는 본태성 고혈압의 치료와 심근경색증 후의 심부전에서의 투여를 허가받았으며, 일본 등 일부 나라에서 사용 중이나 아직 우리나라에는 시판되지 않고 있다.

Eplerenone은 spironolactone에 비해 약 60% 정도의 MR 길항제 역가를 가지고 있으며, 아직까지 PA 환자의 사용에 있어서는 임상적인 증거가 부족한 실정이다.

2) 다른 약제들

알도스테론이 주로 작용을 나타내는 원위세뇨관의 나트륨 채널 활성을 상향조절함으로써 작용을 나타내는 나트륨 채널 길항제에는 amiloride와 triamterene이 있다.

Amiloride는 spironolactone보다는 효과가 적으나 비교적 유용하게 사용할 수 있다. Amiloride는 칼륨보존이뇨제이므로 PA 환자에서 고혈압과 저칼륨혈증을 개선시킬 수 있고, 비교적 부작용이 적으며, 성스테로이드 관련 부작용이 적다.

칼슘길항제, 안지오텐신 전환효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제 등이 일부 PA 환자에서 연구되었으나, 알도스테론 과분비에는 효과가 없고 혈압 강하효과만을 보이는 것으로 알려져 있다. 알도스테론 합성 억제제는 아직 연구 중이다.

 

4. 당질코르티코이드 억제성 알도스테론혈증(GRA)

GRA에서는 뇌하수체 ACTH 분비를 부분적으로 억제하고 혈압과 칼륨 농도를 정상화시킬 수 있는 최소 용량의 당질코르티코이드 제제를 투여하여야 한다. 하이드로코르티손보다 작용시간이 보다 긴 덱사메타손이나 프레드니손과 같은 합성 당질코르티코이드 제제의 사용이 가장 적절하다.

약제는 새벽에 나타나는 ACTH의 급격한 상승을 억제하기 위하여 취침 전에 복용하는 것이 가장 좋다. 시작용량으로는 덱사메타손인 경우 0.125~0.25mg/day, 프레드니손인 경우 2.5~5mg/day가 적당하다. PRA와 PAC의 측정이 치료의 효과 판정과 과잉치료를 예방하는 데 도움이 된다. 당질코르티코이드 치료가 항상 혈압을 정상화시키지는 못하며, 이러한 경우에는 MR 길항제의 추가를 고려해 볼 수 있다.