[내과] HIFU(High Intensity Focused Ultrasound): 간암의 새로운 치료법

조세현 가톨릭의대 성모병원 내과 Se-Hyun Cho, M.D.& Ph.D. Dept.of Internal Medicine, St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine.

서 론   간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC)은 우리나라 40~50대 남자의 중요한 사망 원인이며 인구 10만 명당 남자는 32.5명, 여자는 10.0명이 간암으로 사망하고 있다. 간암의 위험인자는 여러 가지가 있지만 알코올 또는 B형, C형 간염 바이러스에 의한 간경변증이 가장 중요한 원인이다. 현재까지 알려져 있는 간세포암의 치료는 완치를 목적으로 시행되는 수술에 의한 절제술(수술이 가능한 경우; 9~27%), 경피적 에탄올주입법, 고주파열치료, 경정맥 색전술(TACE), 간동맥화학요법 및 방사선 치료 등이 있다. 90년도에 들어 간세포암에서 간이식의 시행이 급격히 증가하는 추세로 암종 뿐만 아니라 암전구병변인 간경변증까지 제거함으로써 암재발률이 절제술에 비해 크게 낮은 장점이 있으나 아직 높은 수술위험률과 비용, 공여 장기의 부족, 지속적인 면역억제제의 부작용 등의 단점도 많이 지적되고 있다.   최근에 고강도 초음파 집속술 HIFU(high-intensity focused ultrasound system(Chongqing Haifu(HIFU) Technology Co., Ltd; Chongqing, China))을 사용하여, 간암을 외과적 수술하지 않고 치료하는 의료 장비인 HIFU가 새로이 개발되었다. 현재까지 중국과 유럽에서 약 1,500예 이상을 치료하여 희망적인 치료효과를 내고 있는 HIFU는 기존의 치료법에 의한 부작용을 줄이고 입원기간을 최소화하며, 간에 국한된 소간암 환자에서는 한 번의 시술로 완치도 기대할 수 있는 비 침습적 치료 방법이다. 또한 필요시에는 여러 번의 반복시술이 가능하며 특히 간기능이 불량하거나 심각한 다른 질병의 합병 등으로 외과적 절제술이나 간이식이 어려운 환자 등에서 권장되는 치료법이다. 또한 수술이 어려운 위치에 발생한 간암에서 기존의 치료법으로 효과적인 치료가 어려운 경우에도 대체 방법으로 시술할 수 있는 치료법이다.          HIFU란 무엇인가?   HIFU는 High-intensity focused ultrasound(ablation)의 약자이다. Image-guided tumor ablation 중 thermal ablation의 한 방법으로 energy source가 초음파이고 Extracorporeal로 ablation을 시행한다. 특히 주위조직의 손상을 주지 않고 몸 안 깊숙이 존재하는 목표물(주로 solid tumor)을 효과적으로 응고시켜 괴사시키는 비침습적인 치료법이다. 초음파는 인간의 귀로 들을 수 없는 영역 (16 kHz) mechanical vibration을 말하며 넓은 영역의 주파수(frequency)를 가지고 있어 다양하게 활용되고 있다. HIFU에 사용되는 주파수는 0.8~3.5 MHz(diagnostic US: 1~20 MHz)가 사용되며 특히 0.8 MHz가 사용된다.            HIFU의 원리와 작용기전   1. HIFU 의 원리 일반적으로 초음파는 인체조직을 통과할 때 해롭지 않으나 초점을 형성하는 high intensity의 초음파는 tissue의 종류에 상관없이 coagulative necrosis를 일으킬 수 있을 만큼 충분한 에너지를 발생한다. 다음(Fig. 1a)은 HIFU 병변이 생기는 원리를 보여주는 것으로 transducer는 위성안테나모양으로 생겨 초음파 beam을 focus해주면 target region만 괴사 된다. 이렇게 작은 괴사 부위를 반복하여 넓은 면적의 종양을 괴사시키게 된다(Fig. 1b). 2. HIFU의 작용기전 이 영역의 초음파 파장은 조직을 통과할 때 기계적인(mechanical) 효과, 공동화(cavitation) 효과, 열(thermal) 효과 등에 의하여 조직을 파괴한다. 약 70°C 이상의 온도로 상승하면 조직에 응고성 괴사가 일어나는데 특히 초음파를 어느 한 부위에 초점을 맞추어 지속적으로 조사하면 1~3mm × 8~15mm 정도 영역에 온도가 85°C 이상으로 상승하여 조직의 괴사가 일어나게 된다.    3. Mechanism of Therapeutic Action 초음파가 tissue damage를 일으키는 기전은 Conversion of mechanical energy into heat 와 Cavitation 등 2가지가 있다.   1) Heating effect Ultrasound beam이 조직을 지나가면 열이 deposition되지만 정상에서는 이 열이 빠르게 사라진다. 그러나 열이 오르는 속도가 식히는 속도보다 빠르면 국소온도가 올라가게 된다. 43°C에서 60분 이상 지속되면 Cellular reproduction이 멈추게 되는데 이를 Hyperthermia 또는 thermotherapy라 한다. 반면 HIFU는 coagulative necrosis를 일으켜 irreversible cell death를 만드는 56°C 이상으로 1초안에 빠르게 온도를 올린다. 치료 동안 Target focus의 온도는 80°C 이상으로 빠르게 상승된다. Focus와 주변조직 간의 steep temperature gradient로 인하여 괴사조직과 주변 정상조직 간에 뚜렷한 경계를 보인다. perfusion으로 인한 냉각효과(heat sink effect)를 줄이기 위하여 3초 이상 exposure한다.   2) Acoustic Cavitation mechanical stress와 thermal injury의 combination으로 cell necrosis를 일으킨다. 초음파가 tissue를 진동시키면 분자구조에는 compression과 rarefaction이 번갈아 일어난다. Rarefaction 동안에는 액체에서 gas가 나와 bubble이 형성되고 compression 때 빠르게 세포가 붕괴되며 열을 발생한다. Cavitation은 매질, pulse length, frequency, intensity에 따라 영향을 받으며 진단영역의 초음파에서는 발생하지 않는다.             HIFU의 적응증   다음과 같은 종양에서 시술 경험이 발표되고 있으며 일반적으로 거의 모든 solid tumor들의 치료가 가능하다. 간, 췌장, 신장, 유방 및 골에 생긴 양성 및 악성 종양 치료가 모두 가능하며 그 외 전립선암, 자궁근종, 복부 및 근육에 발생한 종양에 대한 치료 효과가 보고 되고 있다. 그러나 간종양의 치료결과가 가장 많이 보고되고 있으며 저자들의 경험으로 보아 특히 수술이나 경정맥 색전술 등 기존의 치료가 어려운 환자들에서 안전하고 효과적인 치료로 생각된다. 또한 HIFU 단독 치료 보다는 TACE나 PEI등 기존 치료를 병행하면 보다 좋을 결과를 얻을 수 있었다.             HIFU 합병증   HIFU는 비교적 안전한 시술이지만 나타날 수 있는 합병증을 정리하면 다음과 같다. 1. Skin & subcutaneous edema : 대부분의 환자에서 발생하며 3~7일 후에 호전된다. 2. Pain : 화상과 같은 동통이 시술부위에서 발생하며 2~3일 후에 호전되지만 장시간시술하여 근육에 손상이 가는 경우 약 1개월 까지 지속되는 경우도 있다. 3. Skin burn : 시술부위에 가벼운 정도의 화상을 입게 되지만 2~3일 후 호전된다. 4. Adjacent organ injury : Extracorporeal treatment이므로 bleeding은 발생하지 않으나 치료 주변 장기(심장, 위, 장 등)에 손상을 줄 수 있다. 그러나 대부분 necrosis가 일어날 만큼 심한 손상은 아니므로 중요 장기에 접근하여 치료하는 경우 2~3일 정도 금식하고 안정하면 호전된다. 5. Nerve injury(nerve: most vulnerable) : 간암의 경우 신경손상은 거의 없으나 자궁근종과 같이 가까운 곳에 신경이 존재하는 경우 일시적인 장애가 보고되고 있다. 6. Infection : 응고 괴사된 조직에서 감염의 가능성은 매우 낮으며 피부나 근육 손상과 관련되어 감염된 경험이 있으나 항생제 투여로 호전되었다.                치료 효과 판정   시술 시야에서 진단 초음파를 이용하여 치료 부위의 Gray scale의 변화를 통해 치료 효과를 확인할 수 있다(Fig. 2). 목표 부위가 시술 후 명암이 변하게 되는데 이를 gray scale change라 하고 조직이 괴사 될 때 생긴다. Tumor의 성질에 따라 gray scale change의 차이가 크며, Gray scale change가 necrosis와 비례하는 것은 아니다. 목표한 종양의 괴사된 조직 부피는 그대로 남아있는 상태로 비교적 균질한 coagulative necrosis가 발생한다. 주위 조직에 약간의 염증 반응이 나타나며 약 7일 후 괴사된 조직 주위에 Granulation tissue (immature fibroblasts & new capillary formation)가 생기고 약 2주 후에는 대부분의 조직이 회복된다. 이 후 시간이 경과하면서 fibrous scar tissue는 점차 위축되고 결국 정상조직으로 채워지게 된다. HIFU 치료 후 방사선과적인 치료 효과 판정은 시술 2주후 MRI로 확인하며 이 후 2개월 간격으로 MRI 또는 나선식 CT로 추적검사를 시행한다. CT나 MRI가 모두 좋은 영상진단이기는 하지만 HIFU 시술 후에는 MRI로 추적검사 하는 것이 장점이 많다. CT의 경우 경정맥 색전술 후 남아있는 lipiodol이나 주위 구조물의 음영이 미세하게 남아있을지도 모르는 종양의 진단을 어렵게 만드는 경우가 있는 듯하다. 따라서 경제적인 문제가 있기는 하지만 MRI 검사를 선호하고 있다.             임상 결과 : 간암의 치료에서 HIFU의 역할   간세포암 환자에서 부분 간 절제술, 간 이식, 경피적 색전술등의 치료는 질병의 자연 경과를 호전시키며 환자의 생존 연장을 기대할 수 있는 치료로 알려져 있다. 간암의 치료에 있어서 HIFU의 역할에 대해서는 더 많은 연구가 필요하겠으나 다음과 같은 경우에는 유용하게 이용될 수 있을 것으로 보인다. 즉 간에 국한된 간암 환자들 중 외과적 수술을 원하지 않거나, 신체의 상태가 외과적 수술 및 경정맥 색전술 등의 기존치료를 시술하기 어려운 경우, 또는 방사선 치료에 실패한 경우에 적용할 수 있다. 2004년 Wu 등은 1997년부터 2001년까지 중국에서 HIFU 치료를 받았던 간암 474예를 포함한 모두 solid tumor 1,038예에 대한 자료를 정리하여 HIFU 치료가 주위 정상조직에 손상을 주지 않고 종양세포를 괴사 시킬 수 있는 이상적인 치료임을 강조하였다. 2005년 Wu 등은 stage IVA HCC(TNM classification, T4N0-1M0) 환자들을 대상으로 transcatheter arterial chemoembolization(TACE) 치료군과 TACE 시행 2~4주 후 HIFU 치료를 시행한 병행 치료군으로 나누어 연구를 진행하였다. 종양의 크기는 4~14cm 이었고 3~24개월(평균 8개월)동안 추적하였다. TACE 단독군은 평균 수명이 4.0 개월 이었고 6개월 생존율이 13.2%, 1년 생존율은 0% 이었던 반면 TACE와 HIFU 병행 치료군은 평균 수명 11.3 개월, 6개월 생존율 80.4~85.4%, 1년 생존율 42.9% 이었다(Fig. 3).   또한 1,3,6 및 12개월 동안 종양 크기의 평균 감소율은 TACE 단독군은 4.8%, 7.7%, 10.0% 및 0% 이었고 병행치료군은 28.6%, 35.0%, 50.0% 및 50.0% 이었다고 보고하였다(Fig. 4).    그 외 몇 편의 HIFU 치료에 대한 많은 논문들이 보고되고 있기는 하지만 아직 많은 연구가 필요한 상태이다. 특히 기존의 치료를 병용하여 좋은 효과를 보이고 있는 상태에서 HIFU 치료의 당위성은 입증하기 위해서는 향후 보다 많은 연구 자료가 필요할 것으로 생각된다. 그러나 간암에서 HIFU 치료가 심각한 부작용이 없었고, 기존 치료를 할 수 없었던 환자들에서도 합병증 없이 치료를 완료할 수 있었으며 수회 반복해서 시행해도 문제가 없었던 경험은 향후 간암 치료에 큰 희망을 줄 수 있을 것으로 보인다.           결 론   HIFU는 안전하고 비교적 쉽게 시술할 수 있는 간암 치료의 새로운 방법이다. 특히 근치적 치료를 시도할 수 있고 기존 치료에 실패하거나 환자의 상태가 좋지 않아 기존 치료를 시행할 수 없을 경우에도 국소적인 치료를 위하여 적용할 수 있다. 그 동안 중국 및 영국 등에서 시행한 임상 연구결과와 본 저자들의 경험들을 종합해 보면 향후 HIFU를 간암 환자들 중 상기와 같은 적절한 예에서 이용한다면 매우 유용한 치료 방법으로 평가받을 수 있을 것이다. 그러나 HIFU의 치료효과를 정확히 판단하기 위해서는 기존의 간암 치료법이나 cyberknife 치료 및 Tomo 치료 등을 포함한 다른 간암 치료법들과의 장기간에 걸친 보다 많은 비교 임상 연구가 필요할 것이다.   <출처 : DIa Treat Vol.7, NO.1>