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Linagliptin, 아시아인에게 더욱 효과적인 제2형 당뇨병 치료제

Linagliptin은 지난 2011년 FDA에 의해서 경구용 제2형 당뇨병 치료제로 승인됐다.
이후 Linagliptin은 2011년 9월 식약처으로부터 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 위한 제제로, 단독요법 또는 메트포르민, 설포닐우레아, 피오글리타존과 같은 제2형 당뇨 치료에 일반적으로 처방되는 다른 제제와의 병용요법으로 사용하도록 국내 허가를 획득했으며, 이어 2012년 6월 보험 급여를 획득했다.
Linagliptin은 DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 저해제 계열로, 이 계열 중 최초로 단일 용량(5 mg, 1일 1회 용법)으로 FDA 승인을 획득한 제제이다.

지속적이고 의미 있는 혈당강하 효과와 증명된 안전성 프로파일

제2형 당뇨병 환자에게 흔히 처방되는 설포닐우레아 계열 약물인 글리메피리드와 Linagliptin의 혈당조절 능력은 대등하며, 기존 당뇨병 치료제의 문제점인 저혈당과 체중 증가 등의 부작용 위험을 현저히 낮췄다. 또한 Linagliptin는 다른 약제에 비해 반감기가 길어 효과가 오래 지속된다.

2012 의학저널 란셋(Lancet)지에서는 2년간 메트포르민 단독요법으로 혈당조절이 잘 되지 않던 제2형 당뇨병 환자 1,552명을 대상으로 Linagliptin과 글리메피리드의 효능을 비교한 연구결과가 발표됐다. 이 연구에서 Linagliptin을 복용한 당뇨병 환자(777명)에서 당화혈색소(HbA1c)가 약 7% 이하로 조절되었으며, 이는 글리메피리드와 대등한 혈당강하 효과를 입증한 것이다. 아울러, Linagliptin은 글리메피리드의 대표적인 부작용으로 나타나는 저혈당 위험은 유의하게 낮추고, 체중은 2.7 kg 감소시킨 것으로 나타났다.







신기능/간기능 상관없이 단일 용량으로 효과적 혈당 조절

Linagliptin은 기존의 DPP-4 억제제와는 달리 주로 신장이 아닌 담즙과 장을 통해 배설되므로, 신장에 무리를 주지 않는다. 따라서, 경증 신기능장애에서부터 말기 신부전 환자까지 하루에 1알, 용량 조절 없이 단일 용량(5 mg)으로 복용이 가능하다는 장점이 있다. Linagliptin은 제2형 당뇨 환자의 상태에 따른 신기능이나 간기능에 대한 추가적인 모니터링도 필요하지 않기 때문에 편리하고 안전한 치료 옵션으로 좋은 호응을 얻고 있다.

제2형 당뇨병 환자들의 40%는 신기능장애를 동반하는 것으로 알려져 있다. 특히, 많은 경우 신기능 저하의 초기 단계에서는 특별한 증상이 없기 때문에, 이에 대한 진단과 치료가 늦어지게 된다. 설사가상으로 신장은 한번 손상이 되면 다시 원래 상태로 회복되기 힘들다는 측면에서 더욱 각별한 주의가 요구되는 것으로 알려져 있다.







연령, 유병기간 관계 없이 여러 치료 단계에서 효과적

Linagliptin의 허가사항에 따르면, 고령자에게도 용량·용법 조절이 필요하지 않다. 이를 포함해 Linagliptin은 연령이나 유병기간에 관계없이 모든 환자에게 단독요법, 2제요법, 3제요법, 인슐린 병용요법 등 여러 단계의 치료에서 뚜렷한 혈당개선 효과를 보인다.

고령 환자는 간/신기능이 저하된 경우가 많고, 여러 약물을 복용 중이거나 저혈당에 취약하다. 실제 24주간 75세 미만과 75세 이상의 환자를 따로 분석한 결과, Linagliptin으로 치료를 받은 경우 위약과 달리 나이에 따른 유의한 효과상의 차이가 나타나지 않았으며, 단독요법에서 인슐린 병용요법까지 모든 치료 단계에서 뚜렷한 당화혈색소 개선 효과를 보였다.







심혈관계 위험에 안전성 입증

Linagliptin은 혈당조절 효과가 있는 반면, 심혈관계 발병 위험(CV events)이 적게 나타나는 것으로 알려졌다. 이와 관련하여, DPP-4 억제제 중 최초로 위약이 아닌 기존 치료제와 장기적인 심혈관계 안전성을 비교하는 대규모 임상시험이 진행 중이다.

당뇨병 치료법이 발전하고 있음에도 불구하고 제2형 당뇨병 환자들은 여전히 심혈관계 질환 발병 및 이로 인한 조기 사망률에 대한 우려가 크다. 높은 혈당은 심혈관계 질환 유발의 주요 원인으로 꼽히고 있기 때문이다. 또한 혈당을 관리하는 데 있어 혈당 개선에만 집중된 치료법은 심혈관계 질환 증가라는 부작용이 수반되는 경우가 있다. 이에 미국식품의약국과 유럽의약청은 새롭게 출시되는 혈당강하제는 치료제로 인해 심혈관계 위험도가 크게 증가하지 않는다는 점을 입증해야 한다는 지침을 발표한 바 있다.

관련 연구에 따르면 위약, 글리메피리드, 보글리보스로 치료한 환자에서는 1.2%에서 심혈관계 질환이 발병한 반면, Linagliptin으로 치료 받은 환자에서는 0.3%에서 나타났다.
또한 올해 6월 미국당뇨병학회에서는 Linagliptin의 심혈관계 안전성을 입증할 수 있는 19건의 통합 결과가 포함된 메타분석 결과가 발표됐다. 이 메타분석에는 Linagliptin (5 mg: 5,687명, 10 mg: 160명) 또는 위약 및 다른 경구용 혈당강하제(위약: 2,675명, 글리메피리드: 775명, 보글리보스: 162명)로 치료 받은 환자 총 9,459명이 참여했다. 이번 메타분석의 1차 종료점은 심혈관계 관련 사망, 비치명적 뇌졸중, 비치명적 심근경색(MI)과 불안정 협심증(UAP)으로 인한 입원 등이었다.
그 결과 Linagliptin 투여군에서는 복합 투여군에 비해 1차 종료점에 해당하는 심혈관계 사건이 더 적게 보고된 것으로 나타났다(5,847명에서 60건 vs. 3,612명에서 62건). 즉, 일차 심혈관계 질환 결과 변수에 대한 발생률(1,000명 환자-년당)이 전체 대조약 치료 환자의 경우 18.9였던 것에 비해 Linagliptin 투여군에서 13.4로 낮았으며, 위험비(harzard ratio) 역시 0.78로 더 낮은 것으로 나타났다(CI: 0.55,1.12, NS).

또한 현재 Linagliptin의 심혈관계 안전성 입증을 위한 2개의 대규모 임상시험을 진행 중이다.

그 첫 번째로 DPP-4 억제제 중 최초로 위약이 아닌 기존 치료제와 Linagliptin의 장기적인 심혈관계 안전성을 비교하는 대규모 임상시험인 3상 캐롤라이나(CAROLINA) 임상연구가 진행 중이다. 이 임상시험은 6~7년간 장기간에 걸쳐 전 세계 43개국의 제2형 당뇨병 환자 6,000명 이상을 대상으로 Linagliptin과 보편적으로 당뇨병 치료에 많이 쓰이는 SU 계열인 글리메피리드의 심혈관계 안전성을 직접 비교하며, 2018년 종료될 예정이다.

두 번째는 전 세계 24개국에서 심혈관계 질환 위험을 가지고 있는 제2형 당뇨병 환자 8,000명을 대상으로, 위약 대비 Linagliptin의 심혈관계 및 신기능 관련 안전성을 비교하는 카멜리나(CARMELINA)는 임상연구가 진행 중이다. 이 임상시험의 1차 종료점은 심혈관 질환으로 인한 사망(치명적인 뇌졸중과 관상동맥질환(MI) 포함), 비치명적 관상동맥질환, 비치명적 뇌졸중 및 불안정 협심증으로 인한 입원이 처음 발생하는 시점이며, 신장 관련 결과는 신장 질환으로 인한 사망, 말기 신부전증, 사구체여과율을 종합하여 측정한다. 이 연구는 2018년에 종료될 예정이다.







아시아인에게 더욱 효과적인 혈당강하 효과

아시아인의 제2형 당뇨병 유병률이 증가하는 주요 원인 중 하나는 선천적으로 췌장 베타세포의 기능이 약한 것에 있다. 여러 연구를 하위 분석한 결과에 따르면, Linagliptin은 베타세포 개선에 효과를 보였으며, 서양인에 비해 아시아인에게서 당화혈색소 개선 효과가 높은 것으로 나타났다.

Linagliptin 단독요법, 병용요법, 3제요법, 인슐린 병용요법에 관한 연구들을 토대로 분석한 결과에 따르면, Linagliptin으로 치료한 경우 베타세포 기능이 향상되었다. 또한 평균 당화혈색소 감소는 약 0.5~0.7%, 아시아인에서는 약 0.9%로 아시아인에게서 더 효과가 좋은 것으로 나타났다.



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