‘ARB + Statin’ 복합제 임상 효과와 적합 환자군 조명

고혈압, 고지혈증 동반 환자의 새로운 관리방법 모색하는 자리 가져

[편집자주] 지난 2015년 1월 23일 서울웨스턴조선에서 메디포뉴스가 주관하여 “The New Treatment Option, ARB/Statin Single Pill”이라는 주제로 좌담회가 개최되었다.

이날 행사는 서울성모병원 순환기내과 윤호중 교수가 좌장을 맡아 세션을 셋으로 나누어 진행되었다. 첫번째 세션은 의정부성모병원 심장내과 이종민 교수가 “Hypertension & Cardiovascular disease: Unmet needs for Treatment”를 주제로 발표했으며, 두 번째 세션에서는 부천성모병원 순환기내과 임상현 교수가 “Real World Clinical Practice for hypertensive Patients with risk of Atherosclerosis”라는 주제로 발표했다.

발표가 끝난 후 세 번째 세션에서는 패널로 참석한 교수님들과의 ‘ARB+ Statin’ 복합제의 효과와 어떤 환자에서 적용할 수 있는지에 대해 심도 있게 논의하는 시간도 가졌다. 메디포뉴스는 이날 강연의 내용과 토론을 간략히 정리했다.

Hypertension & Cardiovascular disease: Unmet needs for Treatment

오늘 강의는 고혈압과 고지혈증을 함께 동반한 환자를 어떻게 관리해야 하는지에 대해 주로 살펴보겠습니다.

2011년 세계보건기구 조사내용에 따르면 고혈압이 전체 사망률의 13%를 차지할 정도로 상당한 기여를 하고 있습니다. 미국의 경우 남성, 여성 모두 심혈관질환이 주요 사망원인으로 보고되고 있습니다.

국내의 경우를 살펴보면, 2012년 국민건강영양조사에 따르면 고혈압의 유병률은 꾸준히 증가하고 있으며, 3.9% 정도 증가한 것으로 알려져 있습니다. 의사로부터 고혈압 진단을 받는 정도를 ‘인지율’이라고 하는데, 남녀의 70% 선에 머물러 있으며 치료율을 보자면 그보다 더 낮게 나타나고 있어 현재까지도 고혈압 치료가 제대로 이루어지지 못하고 있는 실정입니다.

다음으로 혈압 강하의 중요성에 대해 설명하자면, 혈압이 정상일 때와 비교하여 Stage 1~2로 진행하면서 심혈관질환 위험은 2배에서 8배까지 높아진다고 보고되고 있습니다. 그리고 ACE inhibitor, 이뇨제, CCB 등의 혈압강하제 사용을 통해 혈압이 많이 강하되면, 여러 가지 CV 질환의 위험을 낮추어 주고 있다는 것이 보고되었습니다.

INVEST study에 따르면, 수축기 혈압이 120 mmHg에서 150 mmHg 이상으로 높아질수록 당뇨 발생률이 53% 가량 증가를 보였습니다. 따라서 이런 측면에서 혈압 강하는 심혈관질환 및 당뇨 발생에 있어 영향을 미치기 때문에 혈압 강하의 중요성을 다시 한번 강조할 수 있습니다.

그렇다면 고혈압과 고지혈증을 함께 동반한 경우를 살펴보면, 미국의 경우 혈압이 증가함에 따라 고지혈증의 유병률이 증가하는 것으로 보고되고 있는데, 고혈압과 고지혈증을 함께 동반한 경우 서로 영향을 주는 부분에 대한 여러 가지 가설이 존재합니다. 대표적으로는 AT-2 receptor, AT-1 receptor가 관여하는 것으로 알려져 있고, LDL이 AT-1 receptor의 upregulation을 유도하고, 이는 ROS 유발을 통해 혈관 손상을 유발한다고 알려져 있습니다.

고혈압과 고지혈증의 관계는 여러 population study에서도 나타나는데, 1990~1995년 4,962명을 대상으로 한 Framingham Heart Study and the Framingham Offspring Study에서 혈압이 증가함에 따라 고지혈증의 유병률이 증가하는 것으로 나타났습니다.

고혈압과 고지혈증을 동반한 환자를 치료하는 데 있어서의 전략적 관점에서 살펴보면, Total cholesterol과 BP를 따로 치료하는 경우 심혈관질환이 각각 22%, 29% 감소한 반면에 이를 동시에 치료한 경우 심혈관 위험을 45% 가량 줄여줌으로써, 고지혈증과 고혈압을 동시에 함께 치료할 때 심혈관질환을 줄이는 데 훨씬 더 Dramatic한 결과를 보였습니다.

다음으로 여러 가지 증상을 동반한 고혈압 환자의 경우 환자의 약물 복용에 있어서의 adherence 측면에서 살펴보면, Adherence가 좋지 않을 때 BP control rate 및 심혈관질환에 있어서 좋지 않은 경향성을 보고한 여러 연구들이 보고되었습니다. 이러한 이유 때문에 복용하는 약물의 개수를 줄여줌으로써 약물의 복용 편의성을 높여주는 것을 권고하고 있습니다.

National health/Nutrition Examination survey (2003~2004년, 2007~2008년)의 data를 이용해서 polypill로 치료할 때 치료율을 예측했는데, Polypill로 치료 시 10년 Event rate를 CHD는 27%, stroke는 22% 낮출 수 있다는 것이 보고되었습니다.

이와 같이 고혈압, 고지혈증과 같은 질환은 서로 영향을 주며 동반하는 경우가 많으며, 이 두 가지를 동시에 치료할 때의 임상적 이점과 더불어 약제 개수를 줄여 adherence를 개선하는 것이 심혈관질환 치료에 있어 긍정적인 영향을 미친다는 점에 대해 설명했습니다.

Real World Clinical Practice for hypertensive Patients with risk of Atherosclerosis

과거 진행된 여러 연구들을 살펴보면, lipid lowering 치료를 했을 때 BP 감소 효과를 보이는 경향성을 보이며, 이는 RAAS와 고지혈증 간의 연관성이 있음을 시사합니다.

기전적으로 고지혈증 및 고혈압이 있을 때 Angiotensin II가 activation 되어 AT1 receptor의 발현이 증가하게 됩니다. 이때 ROS의 형성 및 oxidative stress가 증가하여 궁극적으로는 CV event를 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 이와 같이 고혈압 단독뿐만 아니라 고지혈증이 함께 있을 때, 이와 같이 Angiotensin II로 인하여 촉발되는 Atherosclerosis의 위험성은 더욱 커진다고 할 수 있습니다.

따라서 BP와 lipid를 함께 관리하여 각각 10%씩만 줄여도 심혈관질환 위험성은 45% 감소하는 것으로 알려져 있습니다. 이런 연구 결과들을 종합해보면 Statin이나 항고혈압 약제가 얼마나 중요한지, 그리고 이들을 함께 사용하는 것이 심혈관질환 예방에 매우 중요하다고 할 수 있습니다.

Statin과 ARB의 조합으로 어떤 것이 좋을까 하는 측면에서 살펴보면, 먼저 Irbesartan을 보면 bioavailability가 높고 long acting인 것으로 알려져 있습니다. 같은 ARB 내에서도 Valsartan과 단독투여 효과 비교 시 BP 감소가 뛰어난 것으로 보고되었고, 다른 계열의 항고혈압제 CCB라든지 ACE inhibitor, 베타차단제와의 비교에서도 Irbesartan은 우수한 효과를 보이고 있습니다.

뿐만 아니라 FMD 개선 효과 측면에서도 Irbesartan이 Losartan과 Candesartan에 비해서 개선 효과가 뛰어난 것으로 되어 있고, PAI-1의 변화에서도 Irbesartan은 우수한 개선 효과를 보이고 있습니다. 따라서 Irbesartan은 BP lowering 효과뿐만 아니라 beyond BP lowering effect가 다양한 부분에서 있다는 것을 알 수 있습니다.

Atorvastatin에 대해서 살펴보면, ASCOT study에서 세 가지 이상의 cardiovascular risk factor를 동반한 고혈압 환자를 3.3년 f/u 했을 때 placebo에 비해서 MI는 45%, stroke는 27% 정도 감소 효과를 보였습니다. 당뇨병 환자를 대상으로 한 CARDS study를 보면 3.9년 f/u 했을 때 placebo 대비 주요 심혈관질환의 위험성을 37% 가량 감소시켰습니다.

그럼 이제 이 두 약제를 복합제로 복용했을 때 임상적 유용성을 살펴보면, 로벨리토(Irbesartan + Atrorvastatin)를 투여한 군에서는 Irbesartan과 Atrorvastatin을 따로 투여한 군과 비교하여 SBP, DBP 및 LDL-c 등과 같은 parameter는 동등한 수준으로 조절되고 있으며, 부작용 측면에서는 로벨리토 고용량군에서 Atorvastatin 및 Irbesartan 단독 그룹과 비교했을 때 유사한 수준의 부작용 발현율을 보였습니다.

특히 두 약제를 함께 복용할 시 단독으로 복용할 때보다 FMD, C-protein, NT 및 ICAM-1 등과 같은 Vascular inflammation parameter 수치 개선에 효과를 보여주고 있습니다.

마지막으로 복합제의 adherence 측면에서 살펴보자면, 과거의 보고에 따르면 두 가지 약제를 하나의 복합제로 쓰면 adherence가 개선된다고 알려져 있고, 특히 심혈관질환 치료요법의 경우 adherence가 떨어져 있는 경우에는 그렇지 않은 경우보다 hospitalization이나 all cause mortality 위험도가 높아진다는 보고도 있습니다.

결론적으로 로벨리토는 Irbesartan보다 조금 더 혈압을 떨어뜨리는 경향이 있고, Statin 단독과 유사한 lipid lowering을 보이면서 부작용 profile은 단독 사용과 유사한 약제라 말씀드릴 수 있겠습니다.

종합적으로 볼 때 당뇨병 환자에게 있어서는 ARB와 Statin을 함께 처방하는 경우가 많고, 이런 경우는 compliance를 고려하더라도 ‘ARB+ Statin’ 복합제 사용을 고려해 볼 만하다고 할 수 있겠습니다.

마지막으로 Irbesartan과 Atorvastatin 복합제인 로벨리토의 치료에 적합한 환자를 정리해 보면, 1) ARB와 Statin 치료를 동시에 필요로 하는 환자, 2) Adherence 개선이 필요하고 당뇨병을 동반하는 고혈압 환자, 3) 죽상동맥경화증 등을 동반하는 고위험군 환자에게 적합할 것으로 사료됩니다.

Discussion

윤호중 교수 : 환자를 볼 때 고혈압은 CV risk factor를 줄여주거나 예방할 수 있는 가장 중요한 parameter입니다. 그러나 고혈압은 치료가 잘 되지 않는 질환 중 하나인데, 그 이유는 인지율도 낮고, 약제에도 문제가 있을 수 있으며, 다양한 약제를 쓰다 보면 adherence나 persistence가 떨어지고 여러 가지 복합적인 문제가 존재하기 때문입니다. 또한 고혈압 환자들은 다른 질환을 동반하는 경우가 많습니다. 당뇨병이나 죽상경화증 등 여러 가지 CV 동반 질환을 가지고 있습니다.

다른 질환을 동반한 고혈압 환자를 치료하는 데 있어 adherence나 persistence를 높이는 방법 중 하나로 ‘combination pill’을 들 수 있습니다. 복합제 개발에 있어서 여러 가지 과정이 있었는데, 초기에는 고혈압 약제와 이뇨제의 복합제가 개발되었고, 그 후 ARB 제제와 CCB 복합제가 개발되었는데, 이는 고혈압 본연의 질환뿐만 아니라 beyond BP lowering 효과를 염두에 두고 개발이 되었습니다.

그런데 최근에 나와 있는 약제들, ‘ARB + Statin’ 복합제의 경우는 어떻게 보면 원초적인 기전상의 치료를 하는 것이 아닌, 여러 가지 risk factor를 동시에 조절하는 개념이 아닌가 생각됩니다.

이 자리에서는 본인의 경험이나 혹은 이러한 제제가 앞으로 어떤 환자에게 유리할지에 대한 관점에서 논의해 보도록 하겠습니다.

김동빈 교수 : 앞서 발표에서 primary prevention에 대해서 설명했는데, 이 ‘ARB + Statin’ 복합제가 유용하게 쓰일 수 있는 부분은 secondary prevention 부분이라 생각됩니다. 예를 들어 심근경색이 있는 환자의 경우 다양한 risk factor를 가지고 있으므로 ARB나 Statin이 필연적으로 필요한 환자들이므로 이 약제 둘을 같이 쓰면 기전적인 시너지 효과뿐만 아니라 복합제 사용에 따른 adherence의 개선에 이득을 볼 수 있을 것으로 사료되므로, 이러한 ‘ARB + Statin’ 복합제가 secondary prevention에도 매우 유용할 것이라 생각됩니다.

박만원 교수 : Irbesartan이 diabetic nephropathy에 대한 benefit이 있고, Atorvastatin은 Rosuvastatin과는 달리 CKD 환자에게서 GFR를 떨어뜨리지 않는다는 두 약제의 장점을 비추어볼 때 ‘ARB + Statin’ 복합제 치료에 적합한 환자군으로 DM, CKD 환자를 들 수 있을 것 같습니다.

윤호중 교수 : Indication에 대해 토의해보는 것이 좋을 것 같은데, 박만원 교수님이 언급하신 것처럼 약물의 profile에 맞게 DM nephropathy에 적합할 것이라는 코멘트는 좋은 것 같습니다.

김미정 교수 : 제 생각에는 신환보다는 이미 titration이 어느 정도 결정된 환자에게 ‘ARB + Statin’ 복합제를 통해 복약편의성을 극대화 하는 것도 좋은 방안이라고 생각됩니다.

문건웅 교수 : 아무런 베이스 없이 복합제를 시작하는 것보다 Atorvastatin이나 Irbesartan을 이미 쓰고 있는 환자군 중 lipid 상승이나 BP가 올라가는 환자에서 알약을 하나 줄여주는 차원에서 로벨리토로 교체하는 것도 좋은 방편인 것 같습니다.

조정선 교수 : 최근의 트렌드가 ‘ARB + CCB’인데 강력한 혈당 강하에 초점을 둔 옵션으로 생각됩니다. 혈압이 특히 잘 조절되지 않으면서 lipid control이 필요할 때 로벨리토에 CCB를 add 하는 것도 이런 환자 관리하는 데 좋을 것 같습니다.

최윤석 교수 : 로벨리토를 처방할 경우, BP가 조절이 되지 않을 때 용량을 조절하는 것은 간단할 것 같습니다. CCB나 이뇨제를 붙이면 될 것 같은데요. 문제는 lipid가 조절되지 않는 경우는 Statin을 올려야 하는데, 로벨리토는 Atorvastatin 용량이 20 mg까지밖에 없다는 것입니다. 그리고 로벨리토를 썼는데 Statin 때문에 부작용이 발생하는 경우에는 분할 처방으로 회귀해야 하는 부분이 있다는 것을 고려해야 합니다.

윤호중 교수 : 최윤석 교수님께 한 가지 질문을 드리자면, ARB와 Statin을 함께 썼더니 죽상동맥경화증이 좋아지면서 혈압이 잘 조절된다는 관측이 있는데, 이런 부분에 대해서는 어떻게 생각하시는지요?

최윤석 교수 : 기존 문헌에서 보면 Statin을 썼을 때 BP를 떨어뜨린다는 보고는 있는데, 반대로 ARB를 주었을 때 lipid lowering 효과가 있다는 측면은 의견이 분분한 것 같습니다. ‘ARB + Statin’ 복합제를 썼을 때 여러 가지 죽상동맥경화증이 개선된다는 보고는 아직까지는 발견되지 않는 것 같습니다. 향후 연구의 방향성을 이 부분에 초첨을 맞추어 진행해 보는 것도 좋을 것 같습니다.

임상현 교수 : ‘ARB + Statin’ 복합제가 lipid를 더 떨어뜨린다는 보고는 특별히 없는데 BP를 더 떨구는, 특히 SBP를 더 떨어뜨린다는 보고가 있는데, 죽상동맥경화 감소에 기대를 할 수 있을 것 같고, 혈관의 stiffness를 감소시키는데 ‘ARB + Statin’ 복합제의 부가적인 효과가 있지 않을까 생각합니다.

윤호중 교수 : 그런 측면에서 이 복합제가 central BP lowering에 효과가 있지 않을까 하는 의문도 듭니다. Real BP가 central BP라는 측면에서 보았을 때, 이런 부분이 추가 연구가 되어 연구 결과를 통해 이 부분이 뒷받침된다면 지금 언급한 이러한 효과들이 유효하지 않을까 추정도 해봅니다.

오늘 내용을 정리하면, 현재 추세가 고혈압의 인지율과 치료율을 높이기 위해서는 ‘combination pill’이 중요합니다. 최근에 나온 ‘ARB + Statin’ 복합제는 조금 다른 양상으로 혈압과 동시에 심혈관질환의 위험을 줄여주는 중요한 약제라고 생각됩니다. 전문가의 입장에서 보았을 때 이 복합제의 어떠한 기전에서 이러한 결과를 가져다 주는지 추가적인 연구와 리뷰가 필요하다고 생각됩니다.