10여 년간 미진단 상태로 살아온 청소년 환자의 병명도 성공적으로 찾아내
희귀 신경퇴행성 질환의 유전자변이를 식별하는 최신 분석기법이 마련됐다.
서울대병원 임상유전체의학과 채종희·문장섭·이승복 교수와 고려대 의과학과 최정민 교수 공동연구팀이 2019~2023년 서울대병원에 내원한 환자들과 한국 바이오뱅크 코호트에 등재된 대규모 유전체 정보를 분석해 이 같은 결과를 확인했다고 7월 23일 발표했다.
신경세포핵내봉입체병은 신경세포 핵 안에 비정상적인 단백질(봉입체)이 축적되는 신경퇴행성장애다.
발병 원인은 NOTCH2NLC 유전자에서 GGC 염기서열이 비정상적으로 반복되는 ‘단연쇄반복 변이’ 때문이며, 주로 성인기 발병하고, ▲백질뇌병증 ▲진행성 인지기능 장애 ▲실조증과 같은 다양한 신경학적 증상을 동반한다.
그러나 유전체를 짧은 단위로 나눠 분석하는 쇼트리드를 이용한 기존의 차세대염기서열분석은 단연쇄 반복 패턴을 식별하는 데 한계가 있어 신경세포핵내봉입체병 의심 소견이 나타나더라도 정확한 유전자 진단이 이뤄지기 어려운 상황이었다.
이에 연구팀은 단연쇄반복 변이를 식별하기 위해 유전체를 긴 단위로 분석하는 롱리드 방법을 도입한 최신 시퀀싱 기법을 구축했으며, 이 기법을 활용해 서울대병원에 내원한 원인불명 백질뇌병증 환자 90명 중 신경세포핵내봉입체병 영상 소견이 있는 환자의 전장유전체 데이터 분석이 이뤄졌다.
그 결과, 16명(17.8%)에서 단연쇄 반복 변이가 확인됐다.
즉, 국내 원인불명 백질뇌병증 환자 10명 중 1~2명은 희귀질환 신경세포핵내봉입체병을 앓고 있는 것으로, 연구팀은 “이는 동아시아인에서 이 질환이 빈번하다는 기존 연구 결과를 뒷받침한다”라고 설명했다.
더 나아가 연구팀은 국내 희귀질환 환자와 가족 3887명의 유전체 정보(한국 바이오뱅크 코호트)를 분석해 NOTCH2NLC 유전자의 GGC 염기서열 반복 횟수 분포를 확인하고, 이 염기서열이 ‘65회 이상’ 반복될 때부터 신경세포핵내봉입체병으로 추정할 수 있음을 확인했다.
이 기준을 적용한 결과, 한국 바이오뱅크에 등재된 미진단 신경퇴행 환자 6명을 신경세포핵내봉입체병으로 새롭게 추정할 수 있었다.
채종희 임상유전체의학과 교수는 “이번 연구 결과는 희귀질환 진단 연구에 있어 대규모 데이터에 입각한 유전체 분석의 중요성을 보여준다”며 “국가 차원에서 구축한 바이오 빅데이터를 초석 삼아 향후 희귀질환의 새로운 진단법 및 치료제 개발로 이어지는 확장 연구를 진행할 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.
한편, 이 연구는 보건복지부·과학기술정보통신부·산업통상자원부가 주관하는 ‘국가 바이오 빅데이터 구축 시범사업’으로 구축된 빅데이터를 기반으로 진행됐으며, 국제학술지 ‘신경유전학(Neurology Genetics)’ 최신호에 게재됐다.
김민준 기자 kmj6339@medifonews.com
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