동물실험 대체 약물 유효성 평가 가능
만성콩팥병이 진행되면 투석이나 신장이식이 필요한 말기 신부전증으로 발전하게 된다. 이때 말기 신부전증으로 진행하게 되는 주요 기전이 콩팥이 딱딱해지는 ‘신장 섬유화’인데, 이를 치료하는 약물을 연구하기 위해 여러 실험 모델이 개발됐지만 효능을 평가하기에 부족한 점이 많았다. 동물 실험 모델은 그 결과를 인간에게 그대로 적용할 수 없는 제한점이 있고, 2차원 세포 실험은 생체와 다른 구조에서 자라기 때문에 역시 실험 결과를 인간 생체에 적용하기 어려웠다.
이에 분당서울대병원 신장내과 김세중 교수, 서울대학교 기계공학부 전누리 교수 연구팀은 기존 모델들의 단점을 보완하고, 보다 정확하게 약물의 유효성을 평가하기 위한 새로운 모델을 개발했다.
연구에 사용된 기술은 반도체 공정을 활용해 3차원 생체 조직칩 위에 인체 장기 세포를 배양함으로서, 생리적 세포반응을 재현할 뿐만 아니라 해당 장기의 기능과 특성까지 모방할 수 있어 그동안 동물실험에 의존하던 신약개발과 독성평가 연구 부문에서 대체 기술로 주목받고 있다.
연구팀은 생체 조직칩 기술을 이용해 3차원으로 세 가지 세포를 구획별로 배양했는데, 근위세관 세포가 모사한 세뇨관 구획, 혈관내피세포가 구조를 형성한 혈관구획, 섬유화에 중요한 역할을 하는 섬유아세포 구획을 동시에 배양했다. 그 후 TGF-beta 자극을 주어 섬유아세포 활성을 유도했고, 치료효과를 평가하기 위해 섬유화의 치료제 역할을 하는 TGF-beta 억제제를 투여했다.
TGF-beta 물질은 세포의 성장과 상처의 복원과 관련이 있으며, 신장 섬유화에도 일부 관여하는 것으로 알려져 있다. 이번에 개발된 섬유화 조직칩에서는 TGF-beta를 투여해 섬유아세포의 활성을 유도했고, 활성화된 섬유아세포를 통해 다양한 섬유화 물질이 분비되어 실제 인체의 섬유화 과정과 유사한 환경을 조성했다.
이러한 자극은 혈관 구조에 교란을 일으켜, 신생 혈관의 형성이 증가하고, 세뇨관 구획의 섬유화 지표가 증가한 것으로 나타났으며 섬유화 과정은 TGF-beta 억제제를 투여했을 때 막을 수 있었다.
이번 연구는 인간 기원의 세포를 사용해 동물실험의 한계인 종간의 제한을 극복했고, 섬유화에 관여하는 세포 세 가지를 3차원으로 공배양해 생체 내 미세 환경에 맞는 모델을 구축하는데 성공했다는데 의의가 있다.
연구를 주도한 신장내과 김세중 교수는 “이번 논문에 제시한 모델을 통해 신섬유화 신약 후보물질의 유효성을 보다 정확하게 예측 및 평가할 수 있는 플랫폼을 제시하게 됐다”며 “신장 뿐 아니라 다른 장기의 섬유화 모델로 확장할 수 있어 의미 있는 연구결과라고 생각한다”고 전했다.
한편 이번 연구는 분당서울대병원을 비롯해 한국연구재단, 산업통상자원부의 지원으로 수행됐으며 ‘International Journal of Molecular Sciences(분자과학 국제저널)’에 게재됐다.
신대현 기자 sdh3698@medifonews.com
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