다양해지는 약효 결정요인, 중요해진 임상시험 디자인

다양한 요인을 활용해 적응증을 확대하려는 노력이 항 PD-1 면역항암제 분야에서 활발히 이뤄지고 있다.

먼저 기존 PD-L1이 아닌 다른 바이오마커를 활용하는 방안이 시도됐다. BMS∙오노약품공업은 TMB(종양변이부담)를 주목했다. 옵디보(성분명:니볼루맙)∙여보이(이필리무맙) 콤보는 Checkmate-227에서 TMB≥10mut/Mb인 비소세포폐암 환자를 대상으로 1차치료 효과가 측정됐다. 그 결과, 1년 무진행생존기간(PFS) 비율은 콤보군 42.6%로 항암화학요법군(13.2%)보다 높았다. 미국 식품의약국(FDA)은 현재 이 결과에 대한 심사를 진행 중이다.

MSD는 키트루다(펨브롤리주맙)와 MSI(현미부수체 불안정성)간 유의성을 찾아냈다. 암종과 상관없이 MSI 종양만 모아서 진행한 바스켓 연구(Basket Trial)의 성과였다. 이런 성과는 암종이 아닌 종양의 바이오마커를 기준으로 한 최초의 허가로 이어졌다. FDA는 2017년 5월 키트루다(펨브롤리주맙)를 MSI가 높거나(H) MMR(DNA 오류 복원력) 결핍(d)인 암 환자의 2차치료에 신속 허가했다.

옵디보 역시 MSI-H/dMMR인 일부 암종에 대한 적응증을 보유하고 있다. 

두 번째 방안은 다른 약물과의 콤보다. 옵디보의 경우 항 CTLA-4 면역항암제 여보이와의 병용요법을 적극 이용했다. 서울아산병원 종양내과 이대호 교수는 이런 전략에 대해 “면역관문(immune checkpoint)은 다양하기 때문에 면역항암제를 섞어 사용하면 효과가 더 좋을 수 있다”고 풀이했다. 옵디보∙여보이 콤보는 현재 대장암, 신세포암, 흑색종 등의 치료에 사용되고 있다.

키트루다는 항암제와의 콤보를 적극 활용하고 있다. 이 전략은 PD-L1 발현율과 상관없이 키트루다의 효능을 이끌어내는 장점이 있다. 현재 인라이타(성분명:엑시티닙, 제약사:화이자), 카보플라틴∙파클리탁셀, 알림타(페메트렉시드, 릴리)∙카보플라틴 등과의 병용요법이 신세포암, 비소세포폐암 치료에 허가된 상태다.

이처럼 적응증 확대를 결정하는 요인이 다양해지면서 임상시험 설계의 중요성이 대두되고 있다. 한 번의 연구로 여러 적응증 혹은 결정 요인을 찾을 수 있다면, 제약사 입장에서는 재정과 시간을 아낄 수 있기 때문이다.

서울대병원 혈액종양내과 방영주 교수는 KEYNOTE-001을 효율적인 임상시험의 선례로 꼽았다. MSD는 KEYNOTE-001을 통해 키트루다의 비소세포폐암, 흑색종 적응증을 신속 획득했다. 다코(DAKO)사의 PD-L1 양성 진단법인 'IHC 22C3 PharmDx'의 허가도 이 연구를 통해 이뤄졌다.

KEYNOTE-001은 적응적 1/2상 디자인(adaptive seamless phase I/II design)’으로 설계됐다. 적응적 임상시험이란 중간 분석으로 얻은 정보를 통해 시험설계 및 가설을 수정할 수 있는 연구다. MSD는 1235명의 환자를 최초 등록한 뒤 중간분석을 바탕으로 진행성 비소세포폐암(550명), 진행성 흑색종(655명), 진행성 고형암(30명) 등 여러 확장 코호트(expansion cohort)로 나눴다. 이후 각 코호트는 다시 치료경험의 유무, 치료경험 횟수 등을 기준으로 세분화돼 연구가 진행됐다.

방 교수는 제넨테크의 ‘Morpheus 플랫폼’은 면역항암제간 콤비네이션을 찾아내는 새로운 방향을 제시했다고 설명했다. 이 플랫폼은 다국가∙다기관∙개방형∙무작위배정인 1b상/2상으로 디자인됐다. 여러 면역항암제 콤보의 효능을 위암∙췌장암 환자들을 대상으로 측정하고, 이를 단일 대조군과 비교·분석하는 방식으로 진행되고 있다. MORPHEUS-GC에서는 위식도암 및 위암, MORPHEUS-PDAC에서는 췌관선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma)에 대한 연구가 각각 진행 중이다.

방 교수는 “면역항암제의 약효에는 다양한 요인이 영향을 미친다. 이를 밝히기 위한 임상시험이 활발하게 진행 중”이라며 “다만 이 엄청난 경우의 수를 모두 밝혀내기 위해서는 천문학적인 돈이 소요된다. 또 그런 방대한 임상시험을 수행할만한 환자 수도 부족하다”고 설명했다.

이어 그는 “따라서 향후 임상시험의 효율성이 더욱 중요해질 것”이라며 “비용과 시간을 줄일 수 있는 연구 디자인이 주목 받고, 특정 바이오마커를 모으는 바스켓 연구도 활성화될 것”으로 내다봤다.