한국릴리(대표: 존 비클)는 자사의 경구용 JAK(Janus Kinase Inhibitor) 억제제 올루미언트(성분명: 바리시티닙)가 지난 6일 식품의약품안전처로부터 소아 아토피피부염 및 소아 특발성 관절염 치료제로서 적응증 확대 승인을 받았다고 10일 밝혔다. 

또한 이번 적응증 확대와 더불어, 올루미언트 1mg 용량 제형이 새롭게 허가를 받아 기존의 2mg, 4mg 용량에 더해 총 3가지 용량으로 공급할 수 있게 됐다. 

이번 승인을 통해 허가 확대된 적응증은 1) 전신 요법 대상 소아(2세 이상 18세 미만) 중등증 내지 중증 아토피피부염의 치료, 2) 하나 이상의 전통적 합성 또는 생물학적 항류마티스제제(DMARDs)에 적절한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 소아(2세 이상 18세 미만)에서 활동성 소아 특발성 관절염(JIA, juvenile idiopathic arthritis)의 치료다. 

소아 특발성 관절염에는 ▲다발성 소아 특발성 관절염(RF 양성[RF+] 또는 음성[RF-] 다발성 관절염, 확장성 소수 관절염), ▲골부착부위염 관련 관절염, ▲소아 건선성 관절염이 포함된다.

올루미언트는 1일 1회 복용하는 경구제로, 소아 대상 권장 용량은 30kg 이상의 경우 1일 1회 4mg, 10kg 이상에서 30kg 미만의 환자에는 1일 1회 2mg이다.

올루미언트의 소아 아토피피부염 허가는 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 3상 임상시험인 BREEZE-AD-PEDS를 기반으로 이뤄졌다. 이전에 국소 치료제에 적절하지 않은 반응을 보였거나 내약성이 없는 전신 요법 대상인 2세 이상 18세 미만 중등증에서 중증 아토피피부염 환자 483명이 참여했다. 환자들은 올루미언트 저용량, 중간용량, 고용량군(성인 아토피 피부염 환자에서 1mg, 2mg, 4mg 용량과 각각 동일한 수준의 노출을 야기하는 용량 ) 또는 위약군에 1:1:1:1 비율로 무작위 배정됐다.

연구 결과 올루미언트(4mg과 동일한 수준의 용량)군은 16주 차 IGA(Investigator Global Assessment) 반응 0 또는 1, EASI(Eczema Area and Severity Index)-75, 가려움 NRS(Numeric Rating Scale) 점수 4점 이상의 개선에 도달하는 비율이 위약 대비 통계적으로 유의하게 큰 것으로 확인됐다(p<0.05). 하위 그룹(체중, 연령, 성별, 질환의 중증도 등)에서의 치료 효과는 전체 시험 집단의 결과와 일치했다.

구체적으로 1차 평가변수인 16주 차 vIGA-AD(아토피피부염 평가 점수)가 베이스라인 대비 2등급 이상 개선되고, 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)을 달성한 환자의 비율은 올루미언트(4mg과 동일한 수준의 용량)군이 41.7%로 대조군(16.4%) 대비 통계적으로 유의미한 개선이 확인됐다(p<0.001). 

2차 평가변수인 EASI-75 도달률(습진 중증도 평가지수)도 올루미언트(4mg)군이 52.5%로, 대조군(32.0%) 대비 통계적으로 유의하게 개선됐다(p=0.002). 

또한 가려움 NRS 점수 4점 이상 개선 도달률도 올루미언트(4mg과 동일한 수준의 용량)군이 35.5%로 대조군(16.4%)보다 두 배 이상 컸고(p=0.033), 수면 장애 관련 변수(잠들기 어려움)도 올루미언트(4mg과 동일한 수준의 용량)군이 대조군보다 두 배 이상 더 개선된 결과를 보였다(p<0.05). 소아 아토피피부염 환자들의 안전성 프로파일은 성인 대상 연구에서 관찰된 것과 유사했으며, 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았다.

대한아토피피부염학회 최응호 회장(원주세브란스기독병원 피부과)은 “아토피피부염은 소아청소년들이 경험하는 대표적인 만성 질환으로 가려움증, 피부병변, 수면 장애 등의 증상 및 잦은 재발로 삶의 질에 악영향을 미친다”며, “중등증에서 중증 소아 아토피피부염 환자들은 기존의 국소 코르티코스테로이드(TCS) 또는 국소 칼시뉴린 억제제(TCNI) 치료에도 질병 통제가 잘 이루어지지 않아 치료에 어려움이 있었던 만큼, 이번 올루미언트 허가는 이들에게 새로운 치료 희망이 생겼다는 점에서 의미가 있다”고 강조했다.

올루미언트의 소아 특발성 관절염 허가는 무작위 탈락, 이중 눈가림, 위약 대조 3상 임상시험인 JUVE-BASIS을 기반으로 이뤄졌다.  

JUVE-BASIS는 적어도 하나 이상의 전통적 합성 또는 생물학적 항류마티스제제(DMARD)에 적절한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 2세 이상 18세 미만의 소아 특발성 관절염 환자 220명을 대상으로 최대 44주간 올루미언트의 유효성 및 안전성을 평가한 임상시험이다. 환자들은 올루미언트(2mg 또는 4mg)를 12주간 공개 라벨로 1일 1회 투여하고 , 12주 차에 최소 JIA-ACR(소아 특발성 관절염 치료 효과 평가 지표) 30 반응을 달성한 환자는 올루미언트(2mg 또는 4mg) 또는 위약에 무작위 배정(1:1) 됐다.

연구 결과 올루미언트(2mg 또는 4mg)군은 질병 악화까지 걸린 시간이 위약 대비 유의하게 길었고(p<0.0001), 이중 눈가림 탈락(DBW, double blind withdrawal) 기간 동안 JIA-ACR 30/50/70/90/100 반응 달성률이 위약 대비 더 높았다. 질병 악화까지의 시간과 JIA-ACR 기준 점수는 소아 특발성 관절염 아형 및 배경적 특징(연령, 체중, 이전의 생물학적제제 사용 등)과 관계없이 전체 시험 집단의 결과와 일관되게 나타났다.

구체적으로 1차 평가변수인 이중 눈가림 탈락 기간 중 질병 악화까지 걸린 시간의 중앙값은 올루미언트 투여군은 평가할 수 없었던 반면(질병 악화는 50% 미만에서 발생), 위약군은 27.14주(95% CI 15.29-평가 불가)로, 올루미언트 투여군에서 질병이 악화할 위험이 위약 대비 약 76% 낮았다(p<0.0001). 

환자 또는 부모 평가를 통해 측정한 통증을 포함한 건강 관련 삶의 질(HQoL)도 올루미언트 투약군에서 위약군 대비 개선된 것으로 확인됐다. 소아 특발성 관절염 환자군에서 확인된 안전성 프로파일은 성인 대상 연구에서 관찰된 바와 유사했다.

대한소아면역임상학회 정대철 회장(서울성모병원 소아청소년과)은 “소아 특발성 관절염은 하나 또는 여러 개의 관절에 염증이 생겨 관절통, 부종, 발열 등 증상이 최소 6주 이상 지속돼 치료하지 않고 방치할 경우 건강 관련 삶의 질 저하와 심각한 기능 장애를 초래할 수 있다”며, “기존의 생물학적제제는 주 1-2회 자가 주사로 투여했으나, 1일 1회 경구 복용하는 올루미언트는 주사 치료에 공포를 느끼는 소아청소년의 치료 예후를 개선하는 데 도움이 될 것으로 기대한다”고 설명했다.

한국릴리 면역사업부 김태현 전무는 “올루미언트의 이번 허가 확대는 이전까지 류마티스 관절염, 아토피피부염, 원형탈모증 등 성인 면역 질환 환자들에게 치료 혜택을 제공해 온 올루미언트가 이제 국내 소아청소년 환자들에게도 새로운 치료 기회를 보장할 수 있게 됐다는 점에서 의미 있는 성과라고 생각한다”고 밝혔다.

이어 “한국릴리는 앞으로도 여러 면역 질환 영역에서 올루미언트의 가치를 국내 임상 현장에 적극적으로 알림으로써 국내 면역 질환 환자들이 치료 예후를 개선하고 삶의 질을 향상할 수 있는 치료제로 신속하게 치료받을 수 있도록 최선을 다하겠다”고 전했다.