서론

대장내시경에서 발견되는 톱니상 병변 (serrated lesion)은 과거에는 모두 과증식성 용종 (hyperplastic polyp)으로 진단되어 암으로 진행하지 않는 양성 병변으로 간주되었으나, 최근 분자생물학적 연구 결과에 따라 대장암 중 약 30%까지 그 발생에 관여하는 전암성 병변 (precancerous lesion)으로 주목을 받고 있다.^1~2) 검진 목적의 대장내시경 검사 빈도가 증가하고, 권고된 추적 대장내시경 시기 전에 발생하는 중간암 (interval cancer)의 임상적, 병태생리학적 특징이 밝혀지면서 대장 톱니상 병변의 진단 및 치료에 있어 내시경의 역할에 대한 관심도 늘어나고 있다. 이번 원고에서는 대장내시경 검사 중 흔하게 마주치는 대장 톱니상 병변의 내시경적 특징, 진단 및 치료에 대해 알아보도록 한다.

본론

1. 조직학적 정의와 분류

대장 톱니상 병변은 조직학적으로 대장 상피움 (colorectal epithelial crypts)이 ‘톱니 모양(serrated or saw-toothed)’으로 보이는 것을 특징으로 한다.³⁾ 과거에는 대장 용종이 조직학적으로 선종 (adenoma)과 과증식성 용종 (hyperplastic polyp) 두 가지로 분류되었으나, 1990년 Longacre 등이 선종과 과증식성 용종의 특징이 혼합된 형태의 용종을 처음 기술하였고, 1996년 Torlakovic 등이 과증식성 용종증 환자에서 기존의 과증식성 용종과는 다른 형태의 톱니 모양의 용종을 보고함으로써 대장 톱니상 병변의 이질성이 알려지게 되었다. 이후 2010년 WHO에서는 대장 톱니상 병변을 상피의 모양, 이형성 (dysplasia), 이상 증식 (abnormal proliferation) 여부, 이소성움 형성 (ectopic crypt formation) 여부에 따라 과증식성 용종, 무경성 톱니상 선종/용종 (sessile serrated adenoma/polyp, SSA/P), 이형성을 동반한 무경성 톱니상 선종 (sessile serrated adenoma with dysplasia, SSA-D), 그리고 전통 톱니상 선종 (traditional serrated adenoma, TSA) 등으로 분류하였다.⁴⁾ 그러나 무경성 톱니상 선종 (SSA) 중 일부는 세포학적 이형성을 보이지 않으며, 무경성 톱니상 선종/용종 (SSA/P)도 세포학적 이형성과 함께 용종의 조직학적 정의에 부합하지 않은 경우가 많아 2017년 영국 소화기학회에서는 이를 고려한 새로운 조직학적 분류 체계를 제안하였다.¹⁾ (Table 1)  

2. 분자생물학적 특성

대장 톱니상 병변은 전통적인 대장 선종-암 발병기전 (adenoma-carcinoma sequence)과는 다른 분자생물학적 경로에 따라 대장암의 발병에 기여한다.¹⁾ 전통적인 대장 선종-암 발병기전은 APC 유전자 변이에서 시작하여 유전적인 돌연변이와 염색체 불안정성이 순차적으로 축적되면서 현미부수체 안정 (microsatellite stable, MSS) 종양을 형성하는 것으로 알려져 있는 반면, 무경성 톱니상 암화 경로 (sessile serrated neoplasia pathway)는 BRAF 또는 KRAS 유전자 변이에서 시작하여 종양억제유전자인 CpG island methylator phenotype (CIMP)의 메틸화에 의하여 무경성 톱니상 선종 (SSA)으로 발전하고 메틸화가 축적되면서 결과적으로 현미부수체 안정 또는 불안정 종양으로 빠르게 진행되는 특징을 보인다.

3. 내시경적 특성 및 진단

대장내시경검사에서 가장 흔히 발견되는 톱니상 병변은 좌측 대장에 위치하는 작고 창백하며 투명한 무경성의 과증식성 용종이다. (Fig.1-A) 무경성 톱니상 선종/용종 (SSA/P)은 주로 우측 대장에 위치하며, 창백하고 주위 점막과 색상이 비슷하며 때로는 융기된 두꺼운 점막처럼 보이는 무경성의 납작한 병변이다. (Fig.1-B) 무경성 톱니상 선종/용종과 우측 대장에 위치하는 과증식성 용종은 종종 끈적한 점액성 물질 (mucus cap)이 표면에 부착되어 있는데, 이로 인하여 병변이 다소 노랗고, 영상증강내시경 (image-enhanced endoscopy) 중 하나인 NBI (narrow band imaging)에서는 붉게 보이게 된다. 경계 부위에 부착된 대변 찌꺼기 (a rim of stool debris), 융기 모양의 변화 (alteration of fold contour), 점막 모양의 변화 (interrupted underlying mucosal pattern), 그리고 돔 모양의 돌기 (a dome-shaped protuberance) 등도 무경성 톱니상 선종/용종에서 관찰되는 특징적인 내시경 소견이다.⁵⁾ 그러나 자세히 관찰하지 않으면 대장 톱니상 병변은 발견하기 어렵기 때문에 발견에 있어서 세심한 주의를 요한다. 또한 mucus cap을 물로 세척한 후에는 병변을 놓칠 수 있기 때문에 세척하기 전에 용종의 위치를 명확하게 확인하는 것이 중요하다. 무경성 톱니상 선종/용종과 과증식성 용종은 거의 대부분 납작하고 무경성으로 보이는 반면, 전통 톱니상 선종 (TSA)은 덩어리 형태로 부피가 비교적 크고 가끔 유경성 용종으로 보이기도 한다. (Fig. 1-C)

대장 톱니상 병변의 진단율은 내시경 시술자마다 매우 현격한 차이를 보인다. 검진 대장내시경의 내시경 판독지와 병리 결과지를 분석한 연구 결과, 과증식성 용종과 무경성 톱니상 선종/용종의 진단율은 각각 7.7%에서 31%, 0%에서 2.2%까지 내시경 시술자마다 다양하게 나타났다.⁶⁾ 비장 만곡부보다 근위부에 위치한 대장 톱니상 병변의 유병률을 보고한 다른 연구에서는 시술 중 적어도 1개 이상의 톱니상 용종을 발견한 비율이 1%에서 18%로 역시 시술자마다 매우 다양하였다.⁷⁾ 따라서 대장 톱니상 병변은 육안적 특성상 주의를 기울이지 않으면 대장내시경검사 중 쉽게 놓칠 수 있으므로, 특히 대장내시경 검사 중 우측 대장에 위치한 톱니상 병변의 진단에 세심한 주의를 기울여야 한다.

영상강화내시경은 대장 톱니상 병변의 진단율을 향상시키는 데 도움이 될 수 있다. 최근 대장 비종양성 병변과 무경성 톱니상 선종/용종을 구분하는 정확도를 평가한 메타분석 결과, NBI 확대내시경 (NBI-magnification)의 민감도는 80%, 확대 기능 없는 NBI의 민감도는 60%로, 광학내시경 (white light endoscopy)에 비하여 통계적으로 유의하게 향상된 민감도를 보였다.⁸⁾ NICE 분류 (the NBI International Colorectal Endoscopic classification)에서는 NBI 영상에서 보이는 용종의 모양, 혈관 분포, 표면 양상을 바탕으로 선종과 구별되는 과증식성 용종의 형태학적 특성을 기술하고 있으나 진단의 정확도가 매우 낮은 편이다. 따라서, 기존의 NICE 분류 체계에 무경성 톱니상 선종/용종의 NBI상 형태학적 특성을 포함하는 WASP (Workgroup Serrated Polyps and Polyposis) 분류를 최근에 발표되어 NBI를 이용한 무경성 톱니상 선종/용종의 진단적 정확도를 높이려는 시도가 이루어지고 있다.³⁾ (Fig.2)

4. 톱니상 용종증 증후군 (Serrated polyposis syndrome)

톱니상 용종증 증후군은 우측 대장에 분포하는 다발성의 큰 무경성 용종을 뜻하며, 다음의 WHO 진단기준 중 적어도 1가지 이상을 만족하면 진단할 수 있다: 1) S상 결장보다 근위부 결장에 위치하는 적어도 5개 이상, 그 중 2개는 10 mm보다 큰 톱니상 용종; 2) 톱니상 용종증 증후군의 1촌 가족력이 있으면서 S상 결장보다 근위부에 위치하는 1개 이상의 톱니상 용종; 3) 전체 결장에 분포하는 20개를 초과하는 톱니상 용종. 톱니상 용종증 증후군 환자는 평생 대장암에 걸릴 확률이 50%에 이른다고 보고된 바 있으므로, 톱니상 용종증 증후군으로 진단된 환자의 1촌 가족은 환자의 진단 연령보다 10세 이전 또는 40세부터 검진 대장내시경을 시행하는 것이 추천된다.³⁾

5. 내시경적 치료

S상 결장과 직장에서 발견되는 미소 병변을 제외한 모든 대장 톱니상 병변은 내시경적 절제가 필요하다.²⁾ S상 결장 또는 직장의 다발성의 5 mm 이하의 톱니상 병변은 임의로 생검을 시행하여 과증식성 용종이면 제거할 필요가 없다. 일반적인 내시경적 절제 원칙은 대장 선종과 유사하다. 일반적으로 10 mm 미만은 저온 올가미 폴립절제술 (cold snare polypectomy), 10 mm 이상은 내시경적 점막절제술 (endoscopic mucosal resection) 또는 분할절제술 (endoscopic piecemeal mucosal resection)이 추천된다.¹⁰⁾ 저온 올가미 폴립절제술은 7 mm 이하의 톱니상 병변에 대하여 생검 겸자를 이용한 저온 생검 폴립절제술 (cold forcep polypectomy)에 비하여 완전 절제의 측면에서 우월한 결과를 보인다. 그러나 편평하고 경계가 잘 확인되지 않는 병변의 특성 때문에 내시경적으로 완전 절제가 쉽지 않을 수 있다. 실제로 대장 용종의 불완전 절제율을 분석한 CARE 연구 결과, 무경성 톱니상 선종/용종의 불완전 절제율은 선종에 비하여 매우 높았고 (31% vs. 7.2%; p<0.001), 10 mm 이상의 무경성 톱니상 선종/용종의 불완전 절제율은 무려 48%까지 높아졌다.⁹⁾ 또한 시술자마다 무경성 톱니상 선종/용종의 완전 절제율에 큰 차이를 보이므로, 병변의 완전한 절제를 위하여 세심한 주의가 필요하다.   

결론

대장 톱니상 병변의 일부는 대장암으로 진행될 수 있으므로 선종과 마찬가지로 조기에 발견하여 내시경적으로 완전히 절제하는 것이 중요하다. 그러나 실제로 임상에서는 병변의 형태학적 특성 때문에 검사 중 병변을 잘 발견하고 완전히 절제하는 것이 어려운 경우가 많다. 대장 톱니상 병변의 성공적인 진단과 치료를 위해서는 고해상도, NBI 확대내시경과 같은 내시경 기기의 기술적 발전과 함께, 최근 강조되고 있는 대장내시경검사의 질 관리 지표를 잘 준수하고 병변의 완전 절제율을 높이기 위한 치료 기술을 향상시키려는 노력이 중요하겠다.  

Reference

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2.       Rex DK, Ahnen DJ, Baron JA, et al. Serrated lesions of the colorectum: review and recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol 2012;107:1315-29; quiz 1314, 1330.

3.       Ma MX, Bourke MJ. Sessile Serrated Adenomas: How to Detect, Characterize and Resect. Gut Liver 2017;11:747-760.

4.       Bosman FT, Carneiro, F., Hruban, R.H., Theise, N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. Fourth edition. Lyon: IARC Press, 2010.

5.       Tadepalli US, Feihel D, Miller KM, et al. A morphologic analysis of sessile serrated polyps observed during routine colonoscopy (with video). Gastrointest Endosc 2011;74:1360-8.

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7.       Kahi CJ, Hewett DG, Norton DL, et al. Prevalence and variable detection of proximal colon serrated polyps during screening colonoscopy. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:42-6.

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9.       Pohl H, Srivastava A, Bensen SP, et al. Incomplete polyp resection during colonoscopy-results of the complete adenoma resection (CARE) study. Gastroenterology 2013;144:74-80 e1.

10.     Kolb JM, Soetikno RM, Rao AK, et al. Detection, Diagnosis, and Resection of Sessile Serrated Adenomas and Polyps. Gastroenterology 2017;153:646-648.

 출처: 디아트리트 VOL. 19 NO. 2