바이오의약품에는 단백질 의약품 외에도 ‘올리고’ 의약품이 차세대 바이오의약품 시장을 이끌 것이라는 전망이 나왔다. 

정경은 에스티팜 연구본부 전무는 3일 대한상공회의소에서 열린 ‘바이오 기업설명회’에서 ‘원료의약품 글로벌시장 현주소와 전망-올리고 신약 개발 현황 및 에스티팜 미래전략'을 주제로 발표했다.  

정 전무의 발표내용을 토대로 ▲올리고 약물의 정의 ▲올리고 약물 개발 동향 ▲에스티팜 올리고 약물 전략을 전한다.

올리고 약물이란 DNA 혹은 RNA 핵산구조를 가지고 있는 약물로서, 주로 유전자발현에 직접적인 작용을 통해 질병을 치료하는 것이다. 보통 일반적인 약물은 단백질에 결합해 여러 약물 작용을 일으키는 반면, 올리고 약물은 단백질보다 RNA에 직접 작용한다. 

이와 관련해 정 상무는 “단백질에 작용하는 것보다 왓슨-크릭의 염기쌍 간의 상보적 결합으로 RNA 작용해 질병에 작용하는 단백질을 직접 조절해 치료 효과를 얻을 수 있다. 이러한 작용으로 보아 소량의 올리고 약물만 넣어도 효과적인 약물효과를 보일 수 있는 것이 이 약물의 목적이다”고 설명했다. 

올리고 약물이 RNA를 타겟으로 하는 이유는 DNA의 75%는 RNA 서열로 변환되나, 약 2% 만이 세포기능에 관여하는 단백질로 변하기 때문이다. 즉, 단백질로 변환되지 못 하는 다수의 RNA(non-coding RNA)가 올리고 약물로 작용할 수 있을 것으로 예상된다.  

올리고 약물의 장점으로는 ▲간단한 약물 디자인: 타겟 서열에 상보서열로 적용 ▲합성법 정립: solid phase synthesis▲신속한 약물후보 도출(R&D, 전임상 기간이 2년 이하) ▲불치, 난치병 적용 가능성이 제시됐다. 

반면 올리고 약물 문제점으로는 ▲안정성: chemical modification을 통해 많인 해결됨(세포 안에서 안전성이 부족) ▲off target 부작용: 실험으로 부작용 적은 서열 선택(여러 서열이 비슷한 곳에 작용할 수 있으므로 실험을 통해 부작용이 적은 서열을 찾아내야 한다.) ▲Delivery: lipid nanoparticle(지질 나노입자) ▲독성이 지적됐다. 이와 관련해 정 전무는 “독성 문제는 chemical modification을 통해 조절 가능하다”고 설명했다. 

올리고 약물은 크게 6종류로, ▲Antisense(IONIS) ▲siRNA(Alnylam, Arbutus) ▲miRNA Inhibitor(RECULUS) ▲miRNA mimics(mRagen) ▲Exon skipping(SAREPTA) ▲Epigenetic change(IONIS)으로 분류될 수 있다. 괄호 안에 명시돼 있는 것은 다음 기전의 올리고 약물 개발에 적극적인 바이오 기업이다. 

특히, antisense 약물은 올리고 약물 초기 모델이자, 현재까지 가장 많이 개발되고 있는 올리고 약물이다. Antisense 약물은 RNA single strand(단일 가닥)를 주어지면 mRNA와 결합하게 되고, 이때 RNase H이 결합해 mRNA 중간을 끊어서 단백질 합성을 못 하게 하는 기전을 가진 약물이다. 현재 희귀난치병에서 높은 매출을 올리고 있는 스핀라자 역시 antisense 기전을 가진 올리고 약물이다. 

한 동안 antisense 약물의 개발이 활발하게 진행되다 효능과 독성 문제가 불거지면서 임상 실패로 이어지자, 다국적 제약사들의 올리고 약물 개발은 다소 주춤하는 양상을 보였다. 그러다 2006년 RNA 간섭현상(세포 내에서 활성화 상태의 유전자와 그렇지 않은 유전자를 구별하는 역할)에 관한 연구가 노벨 생리학상을 받으며, 다시 올리고 약물 개발이 활성화 되기 시작했다. 이에 대해 정 전무는 “임상 실패로 다국적 제약사들이 올리고 약물 개발을 포기하다 RNA 간섭현상으로 노벨상을 받고, LNP(lipidonanoparticle: 지질나노입자) 약물 전달(delivery) 기술 등으로 약효가 지속되며 다시 올리고 약물 개발이 활발해 지고 있다.  

정 전무는 현재 에스티팜에서 가장 주력하고 있는 올리고 약물로 ‘imetelstat’(G163)을 제시했다. 

Imetelstat(G163)은 팔미틸산이 부착된 13mer의 modified DNA 올리고로서, 텔로머레이즈(Telomerase) 억제기능으로 항암작용을 보인다. 일반적인 세포에서는 텔로미어 부분이 줄어드는 반면 암세포에서는 텔로미어가 없어지지 않고 유지돼 암세포가 무한대로 증식하는 특성을 보인다. 이 텔로머레이즈는 한 부분에 RNA를 가지고 있는데, 이 RNA의 상보서열로 DNA를 만든 것이 Imetelstat(telomerase inhibitor)다. 이와 관련해 정 전무는 “Imetelstat의 임상 3상 결과가 좋게 나오면 골수섬유증과 골수형성이상증후군 외에도 만성 백혈병에도 적용해 볼 계획이다”고 말했다. 

이 외에도 에스티팜이 올리고 약물 관련 진행 중인 신약 파이프라인으로는 ▲siRNA: 전임상 ~ 임상 2상(B형간염, 황반변성, 세포치료제, 항암제) ▲Antisense: 임상 1상~임상 3상(헌팅턴, 면역질환, 대사질환) ▲면역촉진제(CpG): ~임상 2상(항암제) ▲saRNA: ~임상 1상(C형 간염, 신장질환) ▲miRNA:~임상 1상 등이 있다. 

정 전무는 향후 에스티팜은 올리고 신약 개발과 함께 올리고 약물 CMO에도 주력할 계획이라고 밝혔다.