참고 1		연구결과 개요

○ 유방암은 HER2를 표적으로 하는 트라스투주맙(trastuzumab)과 같은 표적치료제가 개발되어 치료성적이 향상되고 있으나, 유방암환자에서 HER2 발현을 측정하는 방법으로 시행하는 조직검사를 위해서는 유방암 조직을 미리 채취해야하는 번거로움과 전신에 암이 퍼진 전이암은 조직검사로 판별하기에는 어려움이 있다. 하지만 HER2 표적 항체에 양전자방출단층촬영(PET) 영상 진단을 위한 구리-64(Cu-64)를 표지한 HER2 표적 방사성의약품을 이용할 경우 HER2 양성 종양의 분포를 확인하고 표적 발현이 된 경우 HER2 표적 의약품으로 치료를 하고 HER2 음성의 경우 다른 치료법을 선택하여 치료를 진행할 수 있으므로 환자의 편의성과 안전성 확보에 도움이 된다.

<환자 맞춤형 HER2 표적 방사성의약품 개발 필요성>

참고 2		연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

ㅇ 유방암에서 HER2 과발현이 20~30%를 차지하고 있으며, 이 경우 치료 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다. HER2 표적치료제가 개발되어 치료성적이 향상되고 있으나, HER2 발현을 측정하는 조직검사 방법으로 전신에 암이 퍼진 전이암을 판별하기에는 어려움이 있음.

ㅇ 본 연구자는 HER2 표적 항체에 양전자방출단층촬영(PET) 영상 진단을 위한 구리-64(Cu-64)를 NOTA 킬레이터를 이용하여 표지한 HER2 표적 방사성의약품을 개발하였으며, 생체분포 및 선량평가를 통하여 안전성과 편의성을 평가하고자 하였음.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

ㅇ 양전자방출단층촬영(PET) 방사성동위원소인 구리-64(Cu-64)를 NOTA 킬레이터를 이용하여 HER2 표적 항체인 트라스투주맙에 높은 수율로 표지하였고, 높은 혈청 안정성과 면역반응성을 확인함.

ㅇ 유방암 마우스 모델에서 Cu-64-NOTA-trastuzumab을 투여하고 PET 영상과 생체분포분석을 통해 HER2 양성 종양에서 높은 섭취 및 정상 조직에서 안전한 약역학적 특성을 확인함.

ㅇ 기존의 DOTA 킬레이터를 사용한 구리-64(Cu-64) 표지 트라스투주맙에 비해 본 연구에서 적용한 NOTA 킬레이터 방사성의약품이 종양에서 높은 섭취능을 유지하면서 간, 심장, 비장 등 정상 조직에서 섭취율이 현저히 감소하여 보다 높은 안전성을 가짐을 밝힘.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

ㅇ 양전자방출단층촬영(PET) 방사성동위원소인 Cu-64를 이용한 방사성의약품의 평가와 달리 치료용 방사성동위원소인 Cu-67을 이용한 방사성의약품의 선량평가는 현실적으로 불가능하였으나, Cu-64-NOTA-trastuzumab의 PET 영상을 기반으로 몬테카를로 시뮬레이션을 통하여 Cu-67-NOTA-trastuzumab의 선량을 예측할 수 있어 본 연구에서 개발된 신규 방사성의약품의 안전성을 효과적으로 입증할 수 있었음.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

ㅇ 기존의 DOTA 킬레이터를 사용한 구리-64(Cu-64) 표지 트라스투주맙에 비해 본 연구에서 적용한 NOTA 킬레이터 방사성의약품이 종양에서 높은 섭취능을 유지하면서 정상 조직에서 섭취율이 현저히 감소함을 확인하였음. 또한 치료용 방사성의약품으로 개발될 경우 기존의 DOTA 접합체에 비해서 정상조직에 20배 이상의 선량감소 효과가 있음을 영상기반 흡수선량 평가방법으로 확인함으로써 개발된 진단용 신규 방사성의약품의 안전성을 효과적으로 입증하였음.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

ㅇ 이번 연구결과를 토대로 HER2 양성 전이성 유방암의 양전자방출단층촬영(PET) 영상을 이용한 정밀진단을 통해 환자 맞춤형 정밀의료 기술의 실현으로 난치성 유방암 환자의 생존율 향상에 기여하고자 함.

ㅇ 구축된 기술을 기반으로 국내 제약사에서 개발된 신규 바이오시밀러를 방사성의약품 개발에 적용하여 바이오시밀러 의약품의 적용범위와 부가가치를 높이고자 함.

ㅇ HER2 표적 진단용 PET 방사성의약품의 구조를 기반으로 치료용 방사성의약품을 개발하여 기존 항암제와 다른 치료기전을 갖는 치료제의 임상 적용으로 국민의 건강한 삶의 증진과 신의료산업 분야 도출에 기여하고자 함.

참고 3		용어 설명

□ 양전자방출단층촬영(PET: Positron Emission Tomography)

PET은 양전자 방출 핵종으로 표지된 방사성의약품을 인체에 투여한 후 인체 내에서 발생하는 방사능의 분포를 재구성하여 영상화하는 방법이다. 이 때 사용되는 방사성의약품은 인체가 필요로 하는 산소, 물, 포도당, 아미노산, 지방산, 핵산, 그리고 신경전달물질 등이다. PET검사를 통해 이들의 분포를 파악하여 살아있는 인체에서 일어나는 생화학적·생리적 변화를 정량적으로 평가해 낼 수 있다. 주사된 방사성의약품은 체외의 카메라를 통하여 체내 분포를 영상화할 수 있어 인체의 대사가 영상으로 나타나는 원리이다. 특히 암의 경우, 형태의 변화 이전에 체내 대사 변화가 먼저 일어나므로 PET를 이용하면 암을 조기에 진단할 수 있다.

□ 인간상피세포성장인자수용체2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)

유방암을 비롯한 위암, 난소암, 전립선암, 방광암, 및 폐암을 포함한 여러 암 종에서 과발현 되어 있으며, 유방암과 위암의 치료 표적으로 증명되었다. 유방암에서 HER2 과발현이 20~30%를 차지하고 있으며, 이 경우 치료 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 따라서 HER2를 표적하는 항체 치료제 또는 저분자 약물들이 개발되어 임상에서 HER2 양성의 조기 유방암, 또는 전이암에 단독 또는 다른 항암제와 병행 투여하여 치료에 사용되고 있다. 글로벌 제약회사에서는 이를 표적으로 하는 다양한 암치료제를 개발하고 있으며 트라스트주맙은 대표적인 HER2 표적 항체의약품이다.

□ 구리-64(Cu-64)

구리-64(Cu-64)는 12.7 시간의 반감기를 가지는 PET용 금속성방사성동위원소로써 비교적 긴 반감기를 가지기 때문에, 생체 내에서 바이오의약품(펩타이드, 항체, 세포치료제 등)의 영상에 활용될 수 있다. 또한, 금속성 방사성동위원소이기 때문에 금속성 물질의 결합력을 이용해 다양한 화합물에 표지가 가능하고, 매우 안정한 접착물을 형성할 수 있는 장점이 있다.

참고 4		그림 설명

□ HER2 표적 신규 양전자방출단층촬영(PET) 방사성의약품 (64Cu-NOTA-trastuzumab)이 HER2 양성 유방암에 특이적으로 영상진단이 가능함을 소동물 양전자방출단층촬영(PET) 영상으로 확인함.

□ HER2 표적 신규 PET 방사성의약품 (64Cu-NOTA-trastuzumab)의 구조를 바탕으로 64Cu 동위원소 대신 치료용 방사성동위원소로 치환한 치료용 방사성의약품의 경우 HER2 양성 유방암 및 전이암을 치료할 수 있는 컨버전스 방사성의약품으로 적용이 가능함.

□ 양전자방출단층촬영(PET) 영상기반 선량 평가방법을 이용한 기존 DOTA 킬레이터 방사성의약품(64Cu-DOTA-trastuzumab)과 NOTA 킬레이터 신규 양전자방출단층촬영(PET) 방사성의약품(64Cu-NOTA-trastuzumab)의 흡수선량을 평가함.

참고 5		연구자 이력사항

1. 인적사항

○ 이 름 : 강주현

○ 소 속 : 한국원자력의학원 방사선의학연구소             ○ 전 화 : 02-970-1339

○ e-mail : kang2325@kirams.re.kr

2. 학력사항

연 도	학 력	전 공	학 위
1981. 3 ~ 1985. 2	서울대학교	약학	약학사
1985. 3 ~ 1987. 2	KAIST	분자생물학, 생화학	이학석사
1987. 3 ~ 1991. 2	KAIST	분자생물학, 생화학	이학박사

3. 약력

연 도	기 관	직 위 (직 명)
1995. 1 ~ 1999. 8	한국생명공학연구원	객원선임연구원
1999. 9 ~ 2001. 10	KAIST 의과학연구센터	연구원
2001. 10 ~ 2002. 8	서울대 의학연구원	연구원
2002. 9 ~ 2006. 2	서울대 의대 핵의학과	BK21 조교수
2006. 3 ~ 현재	한국원자력의학원	책임연구원

1. 인적사항

○ 이 름 : 김광일

○ 소 속 : 한국원자력의학원 방사선의학연구소

○ 전 화 : 02-970-1662

○ e-mail : kikim@kirams.re.kr

2. 학력사항

연 도	학 력	전 공	학 위
1995. 3 ~ 2002. 2	서울대학교	응용생물화학	이학사
2002. 3 ~ 2004. 2	서울대학교	종양생물학	이학석사
2004. 3 ~ 2009. 2	서울대학교	종양생물학	이학박사

3. 약력

연 도	기 관	직 위 (직 명)
2006. 6 ~ 2007. 9	서울대 의학연구원	연구원
2007. 10 ~ 2011. 8	한국원자력의학원	연구원
2011. 9 ~ 현재	한국원자력의학원	선임연구원

1. 인적사항

○ 이 름 : 우상근

○ 소 속 : 한국원자력의학원 방사선의학연구소

○ 전 화 : 02-970-1659

○ e-mail : skwoo@kirams.re.kr

2. 학력사항

연 도	학 력	전 공	학 위
1992. 3 ~ 1998. 2	대전대학교	컴퓨터공학	공학사
1998. 3 ~ 2000. 2	건국대학교	컴퓨터공학	공학석사
2001. 3 ~ 2003. 8	건국대학교	컴퓨터공학	공학박사

3. 약력

연 도	기 관	직 위 (직 명)
2001. 7 ~ 2003. 2	National Cerebral and Cardiovascular Center	Research assistant
2003. 3 ~ 2005. 12	인체구조영상화신기술개발센터	전임연구원
2006. 1 ~ 2008. 11	원자력병원	박사후연수생
2014. 10 ~ 2015. 9	University of California, San Francisco	Research fellow
2010. 3 ~ 현재	UST 방사선종양의과학	부교수
2008. 12 ~ 현재	한국원자력의학원	선임연구원