□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성

ㅇ 각각의 마이크로알엔에이(microRNA)는 수백 개의 유전자들을 조절하는 것으로 알려져 있으며, 유전자 발현 저해를 이용한 신약개발이 새로운 트랜드로 부각되면서, 인간 마이크로알엔에이를 이용한 암 등 난치병 치료제 개발이 활발하게 연구되고 있다.

ㅇ 정상세포에 손상을 입히지 않고 암세포만 골라 공격하는 표적 항암제 개발이 활발히 이루어지고 있지만, 표적 항암제에 대한 내성이 문제가 되고 있어 이를 극복하기 위한 방안이 모색되고 있다.

2. 연구 내용

ㅇ 대장암 세포주에서 마이크로알엔에이 라이브러리 스크리닝을 통해, 지금까지 기능이 알려지지 않고 그 효능 또한 우수한 miR-550a-3-5p의 작용기전을 밝혔다.

ㅇ miR-550a-3-5p는 세포의 증식과 사멸에 관여하는 유전자들의 발현을 조절하는 YAP을 직접적으로 표적하여 암세포의 생장과 분열을 억제하는 기능을 보였다.

ㅇ miR-550a-3-5p의 경우, 기존에 YAP을 표적으로 한다고 알려진 다른 마이크로 알엔에이들 보다 YAP을 억제하는 효능이 우수하였다.

ㅇ 대장암 세포를 지닌 쥐에게 miR-550a-3-5p 주입한 결과 암세포 성장 억제 효과를 확인하였다.

ㅇ 대장암 환자의 암조직에서 주변의 정상조직보다 miR-550a-3-5p의 발현이 감소되어 있었으며, 표적 유전자인 YAP의 발현은 증가 되어 있었다.

ㅇ 항암제 ‘베뮤라페닙(Vemurafenib)’에 내성을 가지는 피부암 세포주를 이용한 실험에서, miR-550a-3-5p를 함께 처리한 경우 암세포의 생장을 효과적으로 억제하였다.

3. 연구 성과

ㅇ 47명의 대장암환자 조직을 분석해 본 결과 암조직에서 주변의 정상조직보다 miR-550a-3-5p의 발현이 감소되어 있었고, 표적 유전자인 YAP의 발현은 증가 되어 있었다. 이를 통해, miR-550a-3-5p의 새로운 항암 치료제로서의 가능성을 제시하였다.

ㅇ 항암제 ‘베뮤라페닙(Vemurafenib)’에 대해 내성을 가지는 암 세포주를 이용한 실험을 통해, miR-550a-3-5p를 함께 처리함으로써 표적 항암제 내성을 극복할 수 있는 가능성을 보여주었다.

ㅇ 과학기술정보통신부에서 지원하는 ‘방사선반응제어실용화기술’ 사업의 일환으로 수행된 이번 연구의 성과는 네이처 자매지인 ‘셀 데스 앤드 디지즈(Cell Death & Disease)’ 온라인판(논문피인용지수 = 5.965)에 게재되었다.

<참고자료>

1. 연구결과 개요   2. 연구 이야기   3. 용어 설명   4. 그림 설명   5. 연구자 이력사항

	이 자료에 대하여 더욱 자세한 내용을 원하시면 과학기술정보통신부 양영준사무관(☎ 02-2110-2465)에게 연락주시기 바랍니다.

참고 1		연구결과 개요

□ 연구배경

ㅇ 각각의 마이크로알엔에이는 수백 개의 유전자들을 조절하는 것으로 알려져 있으며, 유전자 발현 저해를 이용한 신약개발이 새로운 트랜드로 부각되면서, 인간 마이크로알엔에이를 이용한 암 등 난치병 치료제 개발이 활발하게 연구되고 있다.

ㅇ 본 연구에서는 마이크로알엔에이의 집합체인 마이크로알엔에이 라이브러리 스크리닝을 통해 새로운 암 증식 억제 마이크로알엔에이를 발굴하고, 이를 통해 항암제 개발 및 표적 치료 내성 극복 방안을 제시하고자 하였다.

□ 연구내용

ㅇ 대장암 세포주에서 마이크로알엔에이 라이브러리 스크리닝을 통해 지금까지 기능이 알려지지 않고 그 효능 또한 우수한 miR-550a-3-5p의 작용기전을 밝혔다.

ㅇ 대장암 환자의 조직을 분석한 결과, 암조직에서 주변의 정상조직보다 miR-550a-3-5p의 발현이 감소되어 있었고, 표적 유전자인 YAP의 발현은 증가되어 있었다. 즉, 암조직에서 miR-550a-3-5p의 발현을 증가 시켜 줌으로써 항암효과를 나타낼 수 있다는 것을 보여주었다.

ㅇ 대장암 쥐 모델에서 miR-550a-3-5p 주입에 의해 암세포의 증식 억제 효과를 확인함으로써 miR-550a-3-5p의 효과적인 항암 치료제로서의 가능성을 제시하였다.

ㅇ 항암제‘베뮤라페닙(Vemurafenib)’에 내성을 가지는 피부암 세포주를 이용한 실험을 통해 miR-550a-3-5p를 함께 처리하면 암세포의 생장을 효과적으로 억제되는 것을 보여줌으로써, miR-550a-3-5p를 통해 표적 항암제 내성을 극복할 수 있는 가능성을 제시하였다.

□ 기대효과

ㅇ 본 연구는 miR-550a-3-5p를 통한 효과적인 항암 치료제로의 이용 및 표적항암제 내성 극복 방안의 가능성을 제시하고, 향후 여러 다른 항암 치료와 병용 치료제로서의 연구 필요성 및 활용 가능성을 제시하였다.

참고 2		연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

ㅇ 각각의 마이크로알엔에이는 수백 개의 유전자들을 조절하는 것으로 알려져 있으며, 유전자 발현 저해를 이용한 신약개발이 새로운 트랜드로 부각되면서, 암 증식 억제 효과가 좋은 마이크로알엔에이를 발굴 하고자 함

ㅇ 최근 암세포만을 특이적으로 억제하기 위한 표적항암제 개발이 활발하게 진행되는 가운데, 항암제에 대한 내성이 걸림돌로 지적됨으로써, 이를 극복하기 위한 방안의 필요성이 대두되고 있음

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

ㅇ miR-550a-3-5p는 세포의 생장과 사멸을 조절하는 YAP을 직접적으로 표적하여 세포주기의 성장지연과 세포자멸을 유도해 암 세포 증식 억제 기능을 생체 외(In vitro)에서 증명함

ㅇ 대장암 세포주를 이용한 쥐 모델에서 miR-550a-3-5p 주입에 의한 암세포 성장 억제 효과를 확인함

ㅇ 대장암 환자의 암조직에서 주변의 정상조직보다 miR-550a-3-5p의 발현이 감소되어 있었으며,

표적 유전자인 YAP의 발현은 증가 되어 있는 것을 밝힘

ㅇ 항암제인‘베뮤라페닙(Vemurafenib)’에 내성을 가지는 암세포주를 이용한 실험에서 miR-550a-3-5p를 함께 처리하면 내성을 극복할 수 있음을 세포실험 및 동물실험에서 확인함

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

ㅇ 마이크로알엔에이는 생체 내(in vivo)에서 비효율적이기 때문에 생체 외(in vitro) 효과와 생체 내 효과 간의 상관관계가 부족하다고 알려져 있으므로 마이크로알엔에이의 전달을 향상시키기 위해 종양과 종양의 미세환경의 특징에 대한 많은 연구들이 진행 되고 있음

ㅇ 마이크로알엔에이의 전달에는 두 가지 전략이 있는데 국소 전달과 전신성 전달임. 효율적인 유전자 억제와 항암효과는 주로 마이크로알엔에이의 국소적 투여, 종양 내 직접투여로 이루어져왔으므로 본 연구자들은 마이크로알엔에이의 국소전달로 높은 생체이용률로 인해 원하는 유전자억제를 일으킬 수 있다고 생각하여 국소전달을 시행하였음

ㅇ 또한, 마이크로알엔에이의 국소전달은 전신전달에 비해 독성도 낮을 가능성도 고려하였음

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

ㅇ miR-550a-3-5p의 경우 기존에 YAP을 표적으로 한다고 알려진 다른 마이크로알엔에이들 보다 YAP을 억제하는 정도가 뛰어남

ㅇ 대장암 환자 조직을 이용한 분석결과, 암조직에서 주변의 정상조직보다 miR-550a-3-5p의 발현이 감소되어 있었으며, 표적 유전자인 YAP의 발현은 증가 되어 있었음. 이상의 연구 결과로부터, miR-550a-3-5p의 새로운 항암 치료제로서의 가능성을 제시함

ㅇ 항암제 내성을 극복 miR-550a-3-5p를 항암제와 함께 처리할 경우 내성을 극복할 수 있다는 점을 확인함으로써, 표적 항암제의 문제점인 항암제 내성을 극복할 수 있는 가능성을 제시함

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

ㅇ 더 다양한 암환자 조직을 이용해 miR-550a-3-5p 발현량을 조사하여 진단마커로의 가능성을 검증하고자 함

ㅇ miR-550a-3-5p을 항암제 및 병용치료제로 개발할 예정임

참고 3		용어 설명

□ 마이크로알엔에이(microRNA, miRNA)

동식물의 유전체에 포함되어 있는 작은 RNA로서 그 크기가 16에서 27 내의 염기서열로 이루어진 RNA 조각이다. 2017년 10월 현재 사람의 경우 1,881종의 전구체와 2,588종의 성숙 마이크로알엔에이가 보고 되어있다. 특히 하나의 마이크로알엔에이는 수백 개의 다른 표적 유전자를 조절하므로 항암 치료제 개발의 타겟으로 활발히 활용되고 있다.

□ 마이크로알엔에이 기전

유전자 발현의 조절은 세포기능을 매개하는데 있어서 중요한 역할을 한다. siRNA와 miRNA같은 작은 RNA분자는 번역 억제, 염색질 재편성, mRNA 분해를 통해 유전자발현을 효과적인 조절한다. 후-전사 수정 후 내인성의 성숙된 miRNA의 구조는 외인성의 siRNA와 유사하다. miR-NA와 siRNA가 유전자 억제 시에 유사한 기전으로 작용한다. 하지만, siRNA는 완벽히 매칭이 되는 mRNA의 염기순서에 붙는 반면 miRNA는 완전히 일치하지 않아도 짝을 짓기 때문에 동시에 여러 대상을 억제할 수 있다. 이것이 miRNA가 암의 억제에 아주 중요한 인자로서 각광을 받는 이유이다. miRNA에 의해 조절되는 종양억제 유전자는 암에서 세포주기진행, 대사, 세포사, 신생혈관생성, 전이, 면역억제를 매개한다.

□ 표적항암제

일반 항암제가 강한 독성으로 암세포는 물론 정상세포도 공격하는 것에 반해 발암과정의 특정 표적인자만 공격하는 항암제로서 정상세포는 공격하지 않고 암세포만 공격하기 때문에 환자의 고통을 줄일 수 있다.

참고 4		그림 설명

□ miR-550a-3-5p에 의한 암세포 증식 억제 효과

대장암 환자 조직을 이용한 분석을 통해 암세포에서 YAP의 발현이 증가해 있고 miR-550a-3-5p의 발현이 감소해 있는 것을 확인하였다. 즉, 둘 간의 역상관관계를 확인함으로써 대장암 환자에서 실제로 miR-550a-3-5p의 발현이 YAP의 발현에 영향을 미치고 있음을 확인할 수 있었다.

대장암, 유방암, 두경부암, 폐암 세포주를 이용한 실험에서 miR-550a-3-5p는 암세포의 생장을 효과적으로 억제했다. 또한 대장암 세포주를 이용한 마우스 실험에서도 miR-550a-3-5p의 처리를 통해 암세포의 생장이 억제되고, 내성인 항암제에 대한 민감도를 극복하는 효과를 확인했다. 이를 통해 miR-550a-3-5p의 효과적인 항암 치료제로서의 가능성을 제시하고, 향후 여러 다른 항암 치료와의 병용 치료제로서의 연구 필요성 및 활용 가능성을 제시하였다.

참고 5		연구자 이력사항

1. 인적사항

○ 이  름 : 김 재 성

○ 소  속 : 한국원자력의학원 방사선의학연구소

○ 전  화 : 02-970-1669

○ 휴대폰 : 010-2646-2368

○ e-mail : jaesung@kirams.re.kr

2. 학    력

○ 2008  광주과학기술원(GIST) 박사 졸업

○ 2003  광주과학기술원(GIST) 석사 졸업

○ 2002  경북대학교 생물학과 학사 졸업

3. 경    력

○ 2007-현 재  한국원자력의학원 방사선의학연구소 선임연구원

○ 2012-현 재  American Journal of Cancer Biology 편집위원

○ 2015-현 재  과학기술연합대학원대학교(UST) 부교수

○ 2003- 2007  생체적용나노기초기술연구센터 연구원

○ 2000- 2001  (주) 넥스젠 연구원