연 구 결 과 개 요

1. 연구배경

간암은 세계에서 6번째로 흔하게 발생하며, 암 중에서도 사망률 2위에 이른다. 또 암세포를 완전히 제거해도 재발률이 높고, 항암제 저항성도 커서 치료가 까다롭다. 따라서 간암 발생이나 재발을 미리 파악할 수 있는 바이오 마커(bio-marker)를 찾는 일은 간암에 효과적으로 대응하는 데 매우 중요하다.

이번 연구에서는 간암이 염증과 밀접하게 관련됐다는 점에서 톤이비피(TonEBP) 유전자와 간암의 관계를 밝히는 연구를 진행했다. 톤이비피 유전자는 우리 몸에 바이러스나 박테리아가 침투했을 때 염증을 발생시켜 감염을 퇴치하는 역할을 한다고 알려져 있다. 그러나 톤이비피 유전자와 간암이 구체적으로 어떤 관계가 있는지는 알려지지 않았다.

2. 연구내용

간암 절제수술을 받은 환자 296명을 대상으로 간 조직을 둘러싼 종양을 체취하고, 톤이비피 유전자의 발현 정도를 분석했다. 이 데이터는 울산대병원에서 제공한 것으로 발병 원인과 수술 후 재발, 전이, 사망 등도 함께 정리돼 있다. 연구진은 이 데이터를 ‘더블 블라인드(double blind)’ 방식으로 분석해 결과의 신뢰도를 높였다. 또 톤이비피 유전자를 조작한 실험쥐에 간암을 일으킨 결과도 비교했다. 이를 통해 톤이비피 발현에 따라 간암 숫자나 암세포 크기가 어떻게 다른지 살핀 것이다.

연구결과, 간암 환자 92.6%의 암세포 주변 조직에서 톤이비피 유전자의 발현이 다른 조직보다 높았다. 이는 간암의 발병 원인(B형 바이러스, C형 바이러스, 술, 지방간 등)에 관계없이 동일하게 나타났다. 또 톤이비피 유전자의 발현이 늘어나면 간암 재발이나 전이, 사망도 높아지는 것으로 드러났다. 실험쥐의 경우, 톤이비피 유전자 발현을 억제시킨 쥐에서 암세포 숫자가 적거나, 암세포의  크기가 작았다.

3. 기대효과

이번 연구로 톤이비피 유전자가 간암의 발생과 재발에서 공통적으로 관여한다는 게 밝혀졌다. 이에 따라 톤이비피 유전자를 간암의 바이오 마커로 활용하거나, 표적으로 삼아 신약 개발을 추진하는 방향으로 간암 치료에 도전할 길을 열었다.

그   림   설   명

그림1. 톤이비피 유전자 발현과 간암 재발의 상관관계: 간암 절제술을 한 뒤 시간이 지남에 따라 재발율이 어떻게 나타나는지 표현한 그래프다. 녹색 그래프는 암 조직 주변에서 톤이비피 유전자 발현이 높은 환자 130명의 재발 추세를 나타낸다. 톤이비피 유전자 발현이 상대적으로 낮은 196명에 비해 재발율이 높다는 것을 알 수 있다.

그림2. 실험쥐에서 톤이비피 유전자 발현에 따른 간암 발생 결과 비교: 정상적인 식단을 준 실험쥐(ND)와 고지방 식단을 준 실험쥐(HFD)에서 간암 발병 여부와 암세포 크기를 비교한 사진이다. 정상 식단을 준 쥐에서는 톤이비피 유전자를 억제한 쥐(왼쪽 두 번째)에서 간암이 발생하지 않았고, 고지방 식단을 준 쥐에서는 톤이비피 유전자를 억제한 쥐(왼쪽 네 번째)의 암세포 크기가 더 작게 나타났다. 결론적으로 톤이비피 유전자 발현이 간암 발생과 암세포 크기에 영향을 준다고 판단할 수 있다.

그림3. 간암의 원인은 다양하지만 발생, 재발, 전이의 원리는 같음을 보여주는 모식도: 간암의 원인은 B형 바이러스나 C형 바이러스, DNA 손상, 지방간, 염증 등으로 다양하다고 알려졌다. 하지만 어떤 원인으로 시작하는지와 상관없이 톤이비피 유전자가 발현돼 염증반응을 유발하면서 간암 발생과 재발, 전이로 이어지는 과정은 동일하다. 톤이비피는 산화 스트레스에 의해 세포를 손상시키고 부분적인 염증을 일으킨다. 또 산화 스트레스는 톤이비피 발현을 촉진시키고, 이때 염증반응에 관여하는 대표적인 유전자인 COX-2와 PGE₂의 발현을 촉진해 종양 형성, 재발, 전이로 이어진다. p300과 YY1 역시 염증반응에 관여한다고 알려진 단백질인데, 톤이비피는 이들과 협력해 염증반응을 일으킨다.

논문저자 1문1답

질문1. 톤이비피(TonEBP) 유전자 무엇이고, 원래 어떤 역할을 담당하고 있는지?

톤이비피(TonEBP) 유전자는 1999년 제가 존스홉킨스 의과대학 내과에 교수로 근무하면서 발견했습니다. 이 유전자는 두 개의 기능을 가지고 있습니다. 신장에서 소변의 양을 정밀하게 조절하고, 면역세포가 염증에 대응해 반응하는 데 관여하는 것입니다.

신장의 중요한 기능 중 하나가 혈액량을 일정하게 유지하는 것입니다. 신장은 아주 정교한 유체공학적 구조를 가지고 소변의 양을 정밀하게 조절해 혈액과 혈압을 정상으로 유지합니다. 톤이비피는 소변의 양을 줄이는 여러 복잡한 과정을 조절하는 상위 인자로서 기능합니다. 따라서 톤이비피 유전자의 변이에 따라서 사람마다 혈압 차이가 나타납니다.

또한, 톤이비피 유전자는 대식세포라는 면역세포에서의 염증 반응을 유발하는 중요한 역할을 합니다. 박테리아나 바이러스가 몸에 침입하면 대식세포 내에서 톤이비피가 증가하는데 그 결과 염증반응이 일어나면서 감염을 퇴치합니다.

저는 1997년부터 2001년까지 미국 국립보건원(NIH)에서 연구비 심사위원을 하면서 당뇨병성 신증에 대한 연구 과제를 주로 맡았습니다. 이때 이 질병을 연구하려는 관심이 생겼고, 2011년 UNIST에 부임하고 한국연구재단에서 기초연구실 연구비를 수주하면서 톤이비피 유전자와 당뇨병성 신증 연구를 본격적으로 시작했습니다.

미국에서부터 따지면 10년 정도에 걸쳐 진행된 연구결과는 2018년 2월 미국신장의학회지(JASN)에 실렸는데요. 우리 몸에 고혈당이 지속되는 당뇨병이 발생하면, 톤이비피 유전자가 이를 감염으로 인식해 염증반응을 일으킨다는 내용입니다. 이 결과는 당뇨병성 신증의 예방과 치료에 기여할 수 있으며, 현재도 후속 연구를 진행하고 있습니다.

질문2. 톤이비피(TonEBP) 유전자와 간암의 관계에 집중하게 된 계기가 무엇인지?

UNIST에는 ‘학부생 인턴십’이라는 제도가 있어 학부생도 실험실 소속으로 연구할 수 있습니다. 2012년 2학기에 3학년이던 이준호 학생이 들어와 흥미로운 발표를 하면서 이 연구가 시작됐습니다. 매주 한 번씩 논문을 읽고 발표하는 ‘저널 클럽’에서 이준호 학생이 ‘염증질환’을 키워드로 논문을 찾다가 ‘염증이 간암에 영향을 준다’는 내용을 내놓았거든요. 저희 실험실에서 진행하는 염증질환 연구이면서, 조금은 거리가 있는 간암과 관련된 논문이었어요. 저도 흥미로워서 질문을 던졌습니다. ‘톤이비피 유전자와 염증질환 사이에 관계가 있다면, 톤이비피 유전자와 간암도 관계가 있은 것일까?’하고요.

그랬더니 이준호 학생이 9개월 걸리는 실험을 제안했습니다. 실험쥐로 톤이비피와 간암 사이의 관계를 밝혀보자는 거였어요. 학부생의 도전이었지만 저 역시 결과가 궁금했습니다. 그랬더니 2013년 말에 기가 막힌 결과를 가져왔습니다. 톤이비피 발현을 억제하자 실험쥐의 암세포가 적게 나타났고 크기도 작았어요. 톤이비피 유전자가 당뇨병성 신증뿐 아니라 간암에도 영향을 준다는 단서를 잡은 것이죠. 진리 앞에서 나이나 학력, 경력이 모두 무색해지는 순간이었습니다.

질문3. 울산대병원과의 협업은 어떻게 시작됐는지?

이준호 학생의 실험결과를 포스터로 만들어서 실험실 복도에 걸어뒀습니다. 그런데 울산의 바이오메디컬 산업 관련 회의 차 UNIST에 왔던 박능화 교수가 갑자기 그 앞에서 멈춰서더라고요. 그때까지만 해도 저는 박 교수가 울산대병원 의사라는 것 외에는 아무것도 모르고 있었습니다.

박 교수가 “이거 간 아인교?”라고 묻기에 그렇다고 대답했죠. 그런데 그 사람이 그 자리에서 포스터를 다 읽었습니다. 나중에 알고 보니 박능화 교수가 간암 전문의더라고요. 그걸 계기로 울산대병원과 협업이 시작됐습니다. 실험쥐가 아니라 암환자들의 데이터를 이용해 톤이비피 유전자의 영향을 살필 수 있게 된 것입니다.

박 교수가 제공한 296명의 간 시료는 버릴 것 없이 완벽했습니다. 절제하면서 훼손됐거나 보관 상태가 좋지 않으면 실험할 수 없는데요. 간 시료를 받아보니 얼마나 철저하게 보관했는지 감탄이 절로 나왔습니다. 게다가 환자의 발병 원인이나 수술 후 상황까지 꼼꼼하게 정리돼 그보다 더 좋은 자료가 없을 정도였습니다.

흔히 지방에서는 연구하기 어렵다고 생각하는데요. 울산대병원처럼 좋은 의사와 환자 자료를 가진 곳들도 있습니다. 저희들의 경우처럼 협업하기 시작하면 의외의 곳에서 어려운 문제를 풀어나갈 수 있습니다. ‘울산표 연구’로 아주 멋진 결과를 얻었다는 점에서 매우 뿌듯합니다.

질문4. 울산대병원과 또 다른 협력을 추진하고 있다고?

울산대병원은 다른 병원이 가지지 못한 장점이 있는 곳입니다. 우선 울산에서 30년 이상 운영해왔고, 현대중공업의 직원들은 주로 이 병원을 이용한다는 점입니다. 또 울산의 암 환자 60%가 울산대병원에서 치료를 받고 있습니다. 그 덕분에 울산대병원에서는 한 사람의 질환을 비롯한 건강상태를 오랫동안 추적한 데이터를 가지고 있습니다. 한국의 다른 병원에서는 쉽게 발견하기 어려운 귀중한 자료입니다.

당뇨병성 신증 같은 질환은 보통 10~30년 동안 진행돼야 나타나는 질병입니다. 이 때문에 제대로 연구하려면 한 사람을 오랫동안 추적한 데이터가 필요한데요. 바로 이 자료를 울산대병원에서 확보할 수 있습니다. 현재 울산대병원과 함께 ‘당뇨병성 신증 코호트 연구(Cohort study)’를 추진하고 있습니다.

코호트 연구는 특정 요인에 노출된 집단과 노출되지 않은 집단에서 대상 질병 발생률을 살펴서 특정 요인과 질병 발생 관계를 조사하는 연구 방법입니다. 저희는 톤이비피 유전자 발현에 따른 집단을 나누고, 이 환자들의 게놈(유전체)를 깊이 조사해 발병에 관여하는 유전변이를 밝히고자 합니다. 이 연구가 성공하면 당뇨병 발병 초기에 신증의 위험을 미리 예측 진단하고, 예방치료의 길을 열 수 있을 것으로 기대됩니다.

연구자로서는 황혼기라고 할 수 있는 나이에 또 다시 원대한 꿈을 같게 돼 스스로 굉장한 행운아라고 생각합니다. 특히 하나의 유전자를 발견하고, 그것을 추적해 질병 연구로까지 이어갈 수 있는 연구 인생을 살 수 있다는 점에서 정말 감사한 마음이 듭니다.

용   어   설   명

1. 소화관(GUT)誌

영국소화기학회((British Society of Gastroenterology)에서 발행하는 공식 학술지로, 소화기관과 간 과학 분야의 선도적인 국제 학술지로 손꼽힌다. 장이나 간, 췌장에 대한 일류 임상 연구를 발표해 명성을 얻고 있다. 2016-2017 피인용 지수(Impact Factor)는 16.658에 이른다.

2. 톤이비피(Tonicty-responsive Enhancer Binding Protein)

혈장보다 삼투압이 높은 고장성 환경(hypertonicity)에서 세포의 생존에 중요한 역할을 하는 전사조절인자다. 톤이비피는 일반 세포가 견디기 힘들 정도로 높은 삼투압 농도가 높은 환경에서 활성이 촉진돼 100개 이상의 유전자 발현을 증진시키고 고장성 환경에서 저항성을 부여함으로써 신장 수질을 보호하는 데 결정적인 기여를 한다.

권혁무 교수는 1999년 미국 존스홉킨스 의대 재직 시절, 이 유전자를 처음 발견했다. 또 2005년 미국 메릴랜드대 재직 시 가톨릭의대 연구진과 함께 성장 중인 신장에서 톤이비피 단백질이 소변의 농축 능력 형성에 관여한다는 사실을 처음 밝혀냈다. 이후 톤이비피가 염증에 관여할 것이라고 예상하고 관련 연구를 진행해 류머티스 관절염과, 죽상경화증(동맥경화), 당뇨병성 신장질환, 간암 등에 모두 영향을 준다는 사실을 밝혔다.

권혁무 교수[교신저자] 이력사항

1. 인적사항

○ 소  속: UNIST 생명과학부

○ 전  화: 052-217-2633

○ 이메일: hmkwon@unist.ac.kr

2. 학력

1980년: 서울대학교 동물학사

1982년: 서울대학교 대학원 발생생물학 석사

1987년: 뉴욕주립대학교 생리학 박사

3. 경력사항

○ 1990~2002년: 미국 존스홉킨스 의과대학 내과 조교수, 부교수

○ 2002~2013년: 미국 매릴랜드 의과대학 내과, 생리학과 겸임 교수

○ 2011년~현재: UNIST(울산과학기술원) 생명과학부 교수

4. 전문 분야 정보

○ 대사면역만성질환: 비만, 당뇨병성 신증, 류마티스 관절염, 뇌염증

○ 발암/암재발: 간암, 대장암, 암줄기세포

○ 항암/항염증제 개발

5. 연구지원정보

○ 2011~2016년: 한국연구재단, 기초연구실 (￦25억)

○ 2017~2020년: 한국연구재단, 전략과제 (￦9억)

6. 기타

○ 1997-2001 NIH 연구비 심사위원 (General Medicine B Study Section)