□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성

ㅇ 알츠하이머병은 기억상실이나 인지 및 언어장애를 유발하는 퇴행성 뇌질환으로 베타

아밀로이드 및 과인산화된 타우 단백질이 뇌에서 침착되어 발생하는 것으로 알려져 있다. 기존 연구 대부분은 주로 이 단백질들의 역할 규명 및 억제방법에 대한 것에 치중되어 있지만 아직 효과적인 치료법은 개발되지 않았다.

ㅇ 뇌 신호전달체계 중 글루타메이트 시스템은 신경독소에 특히 취약하게 반응하기 때문에 알츠하이머병에 대한 바이오마커로서 글루타메이트 시스템에 대한 유효성 검증이 필요하다.

2. 연구 내용

ㅇ 5가지 가족성 알츠하이머 돌연변이를 가지고 있는 알츠하이머 질병 모델 (5xFAD)과 정상 쥐에서 mGluR5에 선택적인 방사성의약품으로 뇌 영상 얻어 비교한 결과, 알츠하이머 질병 모델의 해마와 선조체에서 뇌 섭취가 현저하게 낮게 나타나는 것을 관찰하였다.

ㅇ 시냅스에서 mGluR5 분포밀도에 대한 평가에서 알츠하이머 질병 모델이 정상 쥐보다 유    의하게 낮았고, mGluR5에 대한 선택적 항체를 이용한 조직한 연구에서도 알츠하이머     질병 모델에서 mGluR5 단백질의 감소를 확인할 수 있었다.

ㅇ 신경독소인 베타아밀로이드의 침착이 글루타메이트 시스템 특히 변연계에 존재하는        mGluR5 감소를 유발하는 것을 기능적 분자영상기법으로 확인하였다.

3. 연구 성과

ㅇ 이상의 연구 결과로부터, 알츠하이머병의 진단 및 치료 평가에 사용할 수 있는 이미징 바이오마커로 mGluR5의 가능성을 세계 최초로 제시하였다.

ㅇ 과학기술정보통신부에서 지원하는 ‘기초연구사업(생채첫연구)’ 및 ‘한국원자력의학원 연구운영

비지원사업’의 지원을 받아 수행된 이번 연구는 신경약리분야 국제 저널인 ‘뉴로파머콜로지

(Neuropharmacology)’ 온라인판(논문피인용지수 = 5.01)에 게재되었다.

<참고자료>

1. 연구결과 개요   2. 연구이야기   3. 용어설명   4. 그림설명   5. 연구자 이력사항

참고 1		연구결과 개요

□ 연구배경

ㅇ 알츠하이머병은 기억상실이나 인지·언어 장애등을 유발하며 치매를 일으키는 가장 흔한 퇴행성 뇌질환으로 베타 아밀로이드와 과인산화된 타우 단백질이 뇌 안에서 쌓여 뇌세포 손상을 유도하는 것이 알려져 있지만 아직 근본적인 치료방법은 없는 상태이다.

ㅇ 본 연구에서는 뇌 신호전달체계 중 신경독소에 취약한 글루타메이트 시스템에 대한 이미징 바이오마커로서의 유효성을 검증하고자 하였다.

□ 연구내용

ㅇ 알츠하이머 질병 모델(5xFAD)에서 글루타메이트를 받아들이는 수용체 중 하나인 대사성 글루타메이트 수용체5(mGluR5)에 대한 방사성의약품 뇌 흡수가 정상 쥐보다 20% 가량 낮게 나타남을 확인하였다.

ㅇ 알츠하이머 질병 모델의 시냅스에서 mGluR5 분포밀도 및 단백질양의 유의한 감소도 관찰하였다.

ㅇ 뇌 신경세포를 파괴하는 신경독소인 베타아밀로이드의 침착이 글루타메이트 시스템 특히 기억과 관련된 뇌조직의 mGluR5 유의한 감소를 유발하는 것을 양전자방출단층촬영술(PET)로 검증하였다.

□ 기대효과

ㅇ 본 연구는 알츠하이머병의 진단 및 치료 평가에 사용할 수 있는 새로운 이미징 바이오마커로서 mGluR5의 가능성을 세계 최초로 제시하고, 향후 글루타메이트계 치료제에 대한 연구 필요성 및 활용 가능성을 제시하였다.

참고 2		연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

ㅇ 알츠하이머병은 기억 상실이나 인지·언어 장애등을 유발하는 퇴행성 뇌질환으로 베타아밀로이드와

과인산화된 타우 단백질이 뇌에서 침착되어 정상 신경세포를 파괴하는 것으로 알려져 있음.

기존 연구의 대부분은 주로 이러한 단백질들의 역할 규명 및 억제 방법에 대한 것에 치중되어 있음.

ㅇ 뇌 신호전달체계 중 학습과 기억에 관여하는 글루타메이트 시스템은 신경독소에 특히 취약하기

때문에 뇌 글루타메이트 시스템 이상을 비침습적으로 평가하는 것이 필요함.

ㅇ 본 연구팀은 뇌 글루타메이트를 받아들이는 수용체인 메타보트로픽 글루타메이트 수용체5(mGluR5)에

선택적으로 결합할 수 있는 방사성의약품을 제조할 수 있는 인프라와 알츠하이머 동물을 보유하고 있음.

ㅇ 기존 연구결과에 따르면 mGluR5가 베타아밀로이드를 받아들이는 수용체 역할도 수행할 수 있다는 가능성을 제시하였지만, 신경손상이 진행되면 시냅스의 막 단백질의 발현도 낮아지기 때문에 mGluR5가 베타아밀로이드과 글루타메이트의 공수용체(co-receptor)인지를 확인할 필요가 있었음.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

ㅇ 유전형질분석을 통해 확인한 알츠하이머 질병 모델과 정상 쥐를 10개월 주령이 될 때까지 사육한 다음 mGluR5 뇌 양전자방출단층촬영 영상을 획득한 결과, 알츠하이머 질병 모델의 해마와 선조체에서 방사성의약품 뇌 섭취가 정상 쥐에 비해 유의하게 낮은 것을 확인함.

ㅇ 알츠하이머 질병 모델의 시냅스 mGluR5 분포밀도 역시 일반용 쥐보다 낮게 나타났고, 조직학 연구를

통해 시냅스 mGluR5 단백질 발현이 낮아짐을 확인함.

ㅇ 뇌에 존재하는 정상 신경세포를 파괴하는 신경독소 중 하나인 베타아밀로이드의 침착이 학습과

기억에 관여하는 글루타메이트계의 이상을 유도하는 것을 밝힘.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

ㅇ 알츠하이머 질병 모델 중에 이번 연구에 사용한 쥐는 베타아밀로이드의 침착 속도가 다른 모델보다 현저하게 빠르고, 나이가 듦에 따라 공격성이 증가하기 때문에 쥐들을 분리하여 사육·관리하였음.

ㅇ 알츠하이머병에서 글루타메이트 시스템의 변화를 기능적 분자영상기법으로 파악하기 위해서는 사용

하는 의약품이 뇌에 충분히 흡수되어야하기 때문에, 본 연구팀은 스웨덴 그룹에서 이용한 것보다

뇌 섭취가 3배 이상 높은 의약품을 사용하였음.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

ㅇ 최근 스웨덴 웁살라 대학 Syvänen연구팀에서도 알츠하이머병에서의 글루타메이트 시스템 이상을 규명하려는 시도가 있었지만, 뇌 조직에서의 차이를 분자영상으로 감별하는 데는 실패하였음.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

ㅇ 본 연구를 바탕으로 mGluR5에 대한 선택적 약물이 알츠하이머병의 진행에 어떤 영향을 미치는지에 대한 영향을 파악하고자 함.

ㅇ 또한 정상 뇌 세포를 파괴하는 신경독소가 글루타메이트계 뿐만 아니라 다른 신경전달체계에  어떤 영향을 미치는 지에 대한 연구를 진행할 예정임.

참고 3		용어 설명

□ 글루타메이트

중추신경계의 15~20%를 차지하는 흥분성 신경전달 물질로 학습과 기억 형성에 중요한 역할을 하며, 여러 가지 알츠하이머, 조현병, 우울증 등 여러 가지 뇌 질환의 원인이 된다고 알려져 있다. 글루타메이트가 지나치게 많이 분비되면 뇌 신경세포가 과하게 흥분하여 파괴되게 된다. 또한 글루타메이트는 비타민 B6에 의해 억제성 신경전달물질인 가바(GABA)로 변환된다.

□ 메타보트로픽 글루타메이트 수용체5(mGluR5)

뇌에 존재하는 신호전달 물질인 글루타메이트를 받아들이는 수용체 중의 하나로 뇌 후각망울, 피질, 선조체, 해마에 있는 신경세포에 분포하고 있으면서 불안, 우울증, 조현병, 파킨슨병 등 다양한 신경정신질환에 밀접하게 관련되어 있다. 양전자방출단층촬영술(PET)에서 메타보트로픽 글루타메이트 수용체5의 기능이상을 평가할 수 있는 방사성의약품 중 대표적인 것이 18F-FPEB이다.

□ 양전자방출단층촬영술(PET)

살아있는 생명체 안에서 생리학적 생화학적 변화를 파악할 수 있는 기능적 분자영상법으로 질병의 진행과정 및 치료제에 대한 평가를 수행할 수 있는 최첨단 분자영상법이다.

참고 4		그림 설명

□ 알츠하이머 질병 모델에서 글루타메이트 시스템 이상 규명

알츠하이머 질병 모델에서 메타보트로픽 글루타메이트 수용체5(mGluR5)에 대한 방사성의약품 뇌 섭취가 정상 쥐보다 20%가량 낮았으며, 시냅스에서 mGluR5 단백질의 발현양 역시 알츠하이머 질병 모델에서 유의하게 감소되었음을 관찰하였다. 이러한 결과로부터 신경독소인 베타아밀로이드의 침착이 뇌 글루타메이트 시스템의 이상을 유도하는 것을 분자영상기법을 통해 확인할 수 있었다. 이번 연구 결과는 알츠하이머병의 진단 및 치료 평가에 사용할 수 있는 이미징 바이오마커로서 mGluR5의 가능성을 세계 최초로 제시하였다.

정상군과 알츠하이머 질병 모델에서 글루타메이트 시스템의 뇌섭취 비교

참고 5		연구자 이력사항

1. 인적사항

ㅇ 이  름 : 최 재 용

ㅇ 소  속 : 한국원자력의학원 방사선의학연구소

ㅇ 전  화 : 02-970-1639

ㅇ 휴대폰 : 010-8577-2847

ㅇ e-mail : smhany@kirams.re.kr

2. 학    력

ㅇ 2009-2013 연세대학교 의과학과 박사

ㅇ 2004-2006 한국외국어대학교 무기화학 석사

ㅇ 1996-2004 한국외국어대학교 화학과 학사

3. 경    력

ㅇ 2017-현재 한국원자력의학원 선임연구원

ㅇ 2016-2017 연세의료원 박사후 연구원

ㅇ 2015-2016 새한산업 연구소장

ㅇ 2013-2015 강남세브란스병원 연구원

4. 주요 연구논문

ㅇ Acute physical stress induces the alteration of the serotonin 1A receptor density in the hippocampus, Synapse (2014;68:363-368, 제1저자)

ㅇ Relationship between dopamine deficit and the expression of depressive behavior resulted from alteration of serotonin system, Synapse (2015;69:453-460, 제1저자)

ㅇ 18F-Mefway PET imaging of serotonin 1A receptors in humans: a comparison with 18F-FCWAY, PLoS One (2015;10:e0121342, 제1저자)

ㅇ P-Glycoprotein, not BCRP, Limits the Brain Uptake of [18F]Mefway in Rodent Brain, Mol Imaging Biol (2016;18:267-273, 제1저자)

ㅇ Human Radiation Dosimetry of [18F]AV-1451(T807) to Detect Tau Pathology, Mol Imaging Biol (2016;18:479-482, 제1저자)

ㅇ Effects of hypothyroidism on serotonin 1A receptors in the rat brain, Psychopharmacology (2017, 교신저자)

ㅇ Off-Target 18F-AV-1451 Binding in the Basal Ganglia Correlates with Age-Related Iron Accumulation, J Nucl Med. (2018;59:117-120, 제1저자)