□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성

ㅇ 암치료에서 화학요법이나 방사선치료 등에서 내성이 생길 경우 암세포 표적형 방사성

의약품은 좋은 대안이다.

ㅇ 암 진단 및 치료계획에 따라 다양한 의학적 효능이 입증된 의료 동위원소들을 교차 선택

하여 단일 의약품과 혼합하면 진단 및 치료용 방사성의약품을 쉽게 제조할 수 있다.

ㅇ 치료용 방사성의약품을 이용하여 암을 치료할 때에는 먼저 진단용 방사성의약품을 이용하여

영상을 획득한 후 체내분포를 확인하고 치료용량을 결정한다.

2. 연구 내용

ㅇ 본 연구는 동일한 분자단에 진단용 동위원소인 방사성갈륨(Ga-68) 및 방사성구리(Cu-64)

가 표지된 진단용 방사성의약품 2종과 치료용 동위원소인 방사성루테슘(Lu-177)으로 표지된

치료용 방사성의약품 1종을 개발하였으며, 의료 동위원소를 교차 선택하는 새로운 의약품

개발 플랫폼을 보여 주었다.

ㅇ 상기 의약품은 자궁경부암에서 높은 친화력을 나타내었고, 소동물모델에서 진단용 동위원소

(Ga-68 및 Cu-64)가 표지된 진단용 방사성의약품은 양전자방출단층촬영(PET) 기술을

이용하여 우수한 자궁경부암 영상을 3차원으로 보여주었다.

ㅇ 또한 방사성루테슘(Lu-177)이 표지된 치료용 방사성의약품은 방사성루테슘(Lu-177)을 단독으로 주사했을 때 보다 자궁경부암 세포에서 약 2배 이상 높은 치료효과를 보여주었다.

ㅇ 아울러 방사성갈륨(Ga-68)이 표지된 진단용 방사성의약품의 체내분포는 방사성루테슘

(Lu-177)이 표지된 치료용 방사성의약품과 유사한 분포를 보여주었다.

3. 연구 성과

ㅇ 방사성루테슘(Lu-177)이 표지된 치료용 방사성의약품의 치료계획 및 치료효과확인을 위하여

방사성갈륨(Ga-68)이 표지된 진단용 방사성의약품을 사용할 수 있을 것이다.

ㅇ 과학기술정보통신부(방사선기술개발사업)에서 지원하는 ‘미래선도 PET방사성동위원소 기술개발 및

실용화사업’ 의 일환으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제 분자제약학 학술지인 ‘몰큘러 파마슈티컬스

(Molecular Pharmaceuticals)’ 온라인판(논문피인용지수 = 4.44)에 게재되었다.

<참고자료>

1. 연구결과 개요   2. 연구이야기   3. 용어설명   4. 그림설명   5. 연구자 이력사항

참고 1		연구결과 개요

□ 연구배경

ㅇ 세계적으로 암치료에서 화학요법이나 방사선치료 등에서 내성이 생길 경우 암세포 표적형 방사성의약품은 좋은 대안으로 사용되고 있다.

ㅇ 오늘날 의료용 사이클로트론이나 연구용 원자로에 의해 의료 동위원소를 생산하는 기술이 향상되면서 진단 및 치료용 유용한 다양한 기능의 의료 동위원소를 공급받을 수 있으며, 특히 본 의학원은 사이클로트론 기술을 기반으로 첨단 의료 동위원소인 방사성구리(Cu-64), 방사성지르코늄(Zr-89), 방사성요오드(I-124) 등을 생산하는 연구인프라와 소동물모델에서 영상을 획득하는 인프라를 유기적으로 운영하여 기초부터 전임상까지 전주기 실험이 가능하다.

ㅇ 상기 인프라를 이용하여 선택적 의료 동위원소 사용에 의한 단일 분자단 기반 방사성의약품을 개발하고, 전임상연구에서 그 효능을 입증하고자 하였다.

□ 연구내용

ㅇ 본 연구는 동일한 분자단에 진단용 동위원소인 방사성갈륨(Ga-68) 및 방사성구리(Cu-64)가 표지된 진단용 방사성의약품 2종과 치료용 동위원소인 방사성루테슘(Lu-177)으로 표지된 치료용 방사성의약품 1종을 개발하였으며, 의료 동위원소를 교차 선택하는 새로운 의약품 개발 플랫폼을 보여 주었다.

ㅇ 상기 의약품은 자궁경부암에서 높은 친화력을 나타내었고, 소동물모델에서 진단용 동위원소가 표지된 진단용 방사성의약품은 PET 기술을 이용하여 우수한 자궁경부암 영상을 3차원으로 보여주었다.

ㅇ 또한 방사성루테슘(Lu-177)이 표지된 치료용 방사성의약품은 자궁경부암 세포에서 우수한 치료효과를 보여주었다.

□ 기대효과

ㅇ 자궁경부암 치료에서 방사성루테슘이 표지된 치료용 방사성의약품과 방사성갈륨이 표지된 진단용 방사성의약품을 효과적으로 사용 가능하다.

참고 2		연구이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

ㅇ 벤조싸이졸이라 불리 우는 분자체는 우리 몸에서 발생하는 질환 중에 치매와 암의 발병원인과 관련된 인자인 것으로 알려져 있었고, 이를 활용하여 본 연구팀은 과거에 경북대학교 장용민․김태정 교수 연구팀과 같이 공동하면서 가돌리늄 기반 MR 조영제를 개발하였다.

ㅇ 상기 공동연구 수행은 많은 영감을 주었으며, 본 연구팀은 즉시 벤조싸이졸 유도체에 의료 동위원소들이 선택적으로 교차 채택될 수 있는 설계 및 합성을 했고, 전임상시험에서 약효를 입증할 수 있는 추가 실험들을 수행하여 좋은 연구결과를 획득하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

ㅇ 본 연구팀에서 사이클로트론을 기반으로 개발한 방사성구리(Cu-64)을 우선적으로 사용하기 위해 킬레이트를 설계하였고, 이 킬레이트를 기반으로 암세포 섭취에 특이성을 보이는 벤조싸이졸의 기능이 유지되도록 통합 설계하고 유기합성을 하여 새로운 분자단을 탄생시켰다.

ㅇ 다양한 의료 동위원소와 상기 개발된 분자단를 혼합하여 체내 화학적 결합이 지속적으로 이루어지는 안전성을 확보하는 추가적인 실험이 진행되었다.

ㅇ 상기 개발된 방사성의약품들이 어떤 암세포에서 특이성을 발휘하는지를 체외실험을 통해 암세포별로 각각 확인하였다.

ㅇ 상기 실험에 의해 발견된 자궁경부암 특이성을 근거로 소동물모델을 만들어 체내에서 고품질의 암세포 영상획득 및 치료효과를 검증하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

ㅇ 기존 알려진 물질인 벤조싸이졸을 화학적으로 변형할 때 본래의 고유 기능을 손실할 가능성이 매우 높기 때문에, 본 연구팀은 여러 부분에서 다양한 형태로 화학적 변화를 주었다. 그러므로 이러한 초기 물질 개발단계에서 많은 시간을 소모하였으며, 모든 결과는 유기합성을 통해 합성된 벤조싸이졸 유도체가 개발되고 나서야 확인이 가능한 점이 연구에 있어서 가장 큰 장애물이다.

ㅇ 본 연구팀은 세계적으로 MR 조영제 연구로 유명한 경북대학교 장용민․김태정 교수 연구팀과 공동연구를 통해 여러 유도체에 대한 암세포 진단 및 사멸효과 향상에 대한 아이디어를 많이 획득하였고, 특히 공동연구팀의 다양한 경험은 본 연구팀의 실험적 변수(또는 오차)를 줄이는데 큰 도움이 되었다.

ㅇ 아울러 본 연구팀은 화학, 분자생물학, 융합의학연구 등 다양한 전공들이 혼합되어 다양한 기술적 장애를 쉽게 극복하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

ㅇ 본 연구의 아이디어와 결과는 기존 연구에 비해 작은 분자단을 기본으로 다양한 의료 동위원소를 교차 선택하면서 암세포에 대해 다양한 진단 및 치료효과를 낼 수 있으며, 자궁경부암만을 정밀하게 표적하여 진단 및 치료할 수 있다는 점이 탁월하고 임상응용도 매우 쉽다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

ㅇ 본 연구팀은 자체 개발한 의료 동위원소와 가장 최적화된 지능형 분자단을 개발하여 치매, 종양, 희귀질환 등에 매우 유용한 의약품을 개발하는데 그 목표가 있으며, 다양한 기술들과 융복합하여 개발 기한을 단축시켜 국내 방사선의학기술을 향상시키는데 있다.

참고 3		용어설명

□ 양전자방출단층촬영 (PET: Positron Emission Tomography)

PET란 양전자 방출 핵종으로 표지된 방사성의약품을 인체에 투여한 후 인체 내에서 발생하는 방사능의 분포를 재구성하여 영상화하는 방법이다. 이 때 사용되는 방사성의약품은 인체가 필요로 하는 산소, 물, 포도당, 아미노산, 지방산, 핵산, 그리고 신경전달물질 등이다.  PET검사를 통해 이들의 분포를 파악하여 살아있는 인체에서 일어나는 생화학적·생리적인 변화를 정량적으로 평가해 낼 수 있다.  주사된 방사성의약품은 체외의 카메라를 통하여 체내 분포를 영상화할 수 있어 인체의 대사가 영상으로 나타나는 원리이다.  특히 암의 경우, 형태의 변화 이전에 체내 대사 변화가 먼저 일어나므로 PET를 이용하면 암을 조기에 진단할 수 있다.

□ 방사성의약품 (Radiopharmaceuticals)

방사성의약품이란 방사성동위원소를 표지하여 인체에 투여하는 질병의 진단 또는 치료에 사용하는 의약품이다. 방사성동위원소의 종류에 따라 진단용과 치료용으로 구분되어지며, 진단용 방사성동위원소는 방사선갈륨(Ga-68), 방사선구리(Cu-64), 방사선불소(F-18) 등이 있고, 치료용 방사성동위원소에는 방사선루테슘(Lu-177), 방사선이트륨(Y-90) 등이 있다.

최근 암을 비롯한 난치성 질환의 진단과 치료를 위한 방사성의약품 시장 규모는 전 세계적으로 급성장하고 있다. 방사성의약품은 화학적 독성이 거의 없어, 노약자나 중증환자의 진단 및 치료에 적용이 가능하며 치료 효과도 높다.

참고 4		그림 설명

□ 방사성의약품의 진단 및 치료효과

새로운 방사성의약품은 동일한 구조체에 다양한 방사성동위원소를 표지할 수 있는 구조를 가짐으로써 진단 및 치료용 방사성의약품에 사용될 수 있다. 본 방사성의약품은 다양한 암세포 중에서도 자궁경부암에 높은 섭취율을 나타내었고  자궁경부암을 가진 쥐모델에서 획득한 PET영상에서는 종양에 대한 높은 대조도 영상을 보여주었을 뿐만 아니라 자궁경부암 세포를 이용한 치료효과 확인 실험에서도 좋은 효과를 보여주었다.

참고 5		연구자 이력사항

□ 박지애 박사

1. 인적사항

○ 이  름 : 박 지 애

○ 소  속 : 한국원자력의학원 방사선의학연구소

○ 전  화 : 02-970-1660

○ e-mail : jpark@kirams.re.kr

2. 학    력

○ 2009  경북대학교 의용생체공학과 공학박사 졸업

○ 2004  경북대학교 의용생체공학과 공학석사 졸업

○ 1999  영남대학교 공과대학 화학공학과 학사 졸업

3. 경    력

○ 2008-현 재  한국원자력의학원 방사선의학연구소 선임연구원

○ 2015-현 재  서울과학기술대학교 시간강사

○ 2011-2016  과학기술연합대학원대학교(UST) 부교수

□ 김정영 박사

1. 인적사항

○ 이  름 : 김 정 영

○ 소  속 : 한국원자력의학원 방사선의학연구소

○ 전  화 : 02-970-1624

○ 휴대폰 : 010-9073-8387

○ e-mail : jykim@kirams.re.kr

2. 학    력

○ 2011  한국외국어대학교 화학과 박사 졸업

○ 2002  한국외국어대학교 화학과 석사 졸업

○ 2000  한국외국어대학교 화학과 학사 졸업

3. 경    력

○ 2006-현 재  한국원자력의학원 방사선의학연구소 선임연구원

○ 2004- 2006  화순전남대학교병원 핵의학과 연구원

○ 2002- 2004  서울아산병원 핵의학과 연구원

* 주요 연구논문

ㅇ Ko IO, Jung K-H, Kang KJ, Lee KC, Kim KM, Kim JY, Park J-A.  Preliminary 19F-MRS Study of Tumor Cell Proliferation with 3-deoxy-3-fluorothymidine and Its Metabolite (FLT-MP). Contrast Media & Molecular Imaging, ID3981358, 2017

ㅇ Park J-A, Lee YJ, Lee JW, Yoo RJ, Shin UC, Lee KC, Kim BI, Kim KM, Kim JY. Evaluation of [89Zr]-Oxalate as a PET Tracer in Inflammation, Tumor, and Rheumatoid Arthritis Model. Mol. Pharmaceuticals. 13:2571-2577, 2016

ㅇ Lee JW, Lee YJ, Shin UC, Kim SW, Kim BI, Lee KC, Kim JY, Park J-A. Improved Pharmacokinetics Following PEGylation and Dimerization of a c(RGD-ACH-K) Conjugate Used for Tumor Positron Emission Tomography Imaging. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals 31(8):295-301, 2016

ㅇ Park J-A, Lee YJ, Ko IO, Kim T-J, Chang Y, Lim SM, Kim KM, Kim JY. Improved tumor-targeting MRI contrast agents: Gd(DOTA) conjugates of a cycloalkane-based RGD peptide. BBRC 455:246-250, 2014

ㅇ Park J-A, Lee YJ, Lee JW, Lee KC, An GI, Kim KM, Kim BI, Kim T-J, Kim JY. Cyclic RGD Peptides Incorporating Cycloalkanes: Synthesis and Evaluation as PET Radiotracers for Tumor Imaging. ACS Med, Chem. Lett 5:979-982, 2014

ㅇ Park J-A, Kim JY. Recent Advances in Radiopharmaceutical Application of Matched-Pair Radiometals. Current Topics in Medicinal Chemistry. 13:458-469, 2013