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제약/바이오

최적의 류마티스관절염 치료제 ‘린버크’

기존 치료요법 대비 관해, 통증, PRO 등 개선

“린버크는 기존 치료제 대비 관해 도달율 뿐만 아니라 환자의 삶의 질에 직접적 영향을 주는 통증 및 기능 개선에 더욱 효과적인 최적의 새로운 류마티스관절염 치료제입니다”

경희대 의대 홍승재 교수가 25일 한국애브비 린버크 기자 간담회에서 류마티스관절염의 치료 현황과 린버크 임상시험에 대해 발표했다.

류마티스관절염 치료 핵심은 관해


류마티스관절염 치료는 지난 수십년 동안 생물학적 제제 등을 기점으로 삼아 획기적으로 발전했다. 류마티스 관절염의 치료 목표는 관해다. 

관해는 DAS28 remission, Boolean remission For use in clinical trials, Boolean remission For use in clinical practice, SDAI≤3.3, CDAI≤2.8로 크게 5가지로 구분된다. 

이 중 관해 평가에서 가장 중요한 기준은 DAS28이며 환자의 28개 관절을 진찰하고, 환자가 느끼는 임상적 효과와 염증 관련 지표도 중요하게 간주된다.

다른 지표들도 환자가 실질적으로 느끼는 통증과 증상에 대한 평가가 주요한 치료 기준이 된다.

만약 관해가 어려울 경우에는 낮은 질병 활성도를 유지하는 것이 주요 목표다.

코호트연구분석 결과, 질병활성도 기준에 따라 관해 도달율은 상이하다. 관해에 도달한 류마티스관절염 환자도 잔여 증상으로 고통을 호소한다. Patient global assessment 점수는 Boolean remission에 도달하지 못하는 주요 요인이다. 

그러나 객관적인 지표와 기준으로 관해에 도달했다고 평가되더라도 환자들이 여전히 통증과 피곤함을 호소한다면 진정한 관해라고 할 수 없다.

이처럼 진정한 관해는 데이터로서의 관해는 물론 통증 등의 요소를 함께 해결해야 진정한 관해를 달성했다고 할 수 있다.

질병을 효과적으로 조절하기 위해서는 조기에 적극적인 치료가 필요하다. 증상 발현 후 최대한 빨리 항류마티스약제가 투여될수록 치료가 잘되고 예후가 좋기 때문이다. 

질병활성도와 방사선학적 진행도 연관성을 보인다. 환자의 염증을 가라앉히고, 구조적 손상을 막는다는 것인데, 좋아지고 나빠지다 세월이 흐르면서 가라앉는 원리에서 착안했다. 질병활성도가 높은 경우 구조적 손상에는 더욱 더 치명적이라고 할 수 있다.

관해는 환자의 전 생애에 걸쳐 영향을 주는 만큼 삶의 질 향상과 관련 있다고 할 수 있다. 관해에 도달할수록 환자의 기능 개선을 측정하는 sf-36 평가와 노동 생산성 평과 결과가 높았고, 장애를 입어 직장을 그만두는 시기가 늦춰졌다. 장애 교정을 위한 외과적 수술 위험 또한 감소됐다. 

그러나 여전히 많은 환자는 관해에 도달하지 못하고 있다. 실제로 가장 도달하기 쉬운 DAS28을 적용해도 환자 중 25%만이 관해에 도달하는 것으로 나타났다. 나머지는 잔여증상으로 고통받고 있다.

따라서 통증을 효과적으로 조절하고 관해에 도달할 수 있는 최적의 치료가 필요하다.

◆ 아달리무맙과 비교해도 답은 ‘유파다시티닙’

린버크(유파다시티닙)은 JAK1 선택적·가역적 억제제다. JAK은 세포에 결합한 염증성 사이토카인이 세포에 신호를 보내는데 관여하는 물질이다. 

린버크는 JAK2, JAK3, TYK2 대비 JAK1에 40~190배 이상 선택적으로 작용하는 기전을 보인다. 특히 JAK1에 대해 다른 경로를 건드리지 않기 때문에 부작용에 대해 안전하다.

린버크 전체 임상 중 가장 대표적인 임상은 SELECT-COMPARE로, 류마티스관절염 치료의 표준인 아달리무맙과 비교한 연구다.

린버크 SELECT 3상 임상 연구 중 combo+MTX가 제일 중요하며, 3상 임상 연구에서 모든 1차 평가 변수와 주요 2차 평가 변수를 만족했다.

유파다시티닙+MTX군에서 위약+MTX와 아달리무맙+MTX 대비 더 많은 환자가 관해에 도달했고, 이는 아달리무맙보다 높은 수치를 보였다. 관해 도달율은 48주까지 지속됐다.

유파다시티닙+MTX는 아달리무맙+MTX 대비 CDAI, SDAI, Boolean 관해에서도 더 높은 관해 도달율을 입증했다. 이로써 기존의 생물학적 제제 최강자로 불리던 아달리무맙보다 더 좋은 결과를 보여준다는 것을 확인할 수 있었다.

유파다시티닙은 MTX 병용과 관계없이 개선된 관해 도달율을 입증했다. csDMARD-IR 및 bDMARD-IR 환자에서 모두 일관되게 관해 도달율 개선에 효과적이었다. 즉, 생물학적제제에 효과가 없는 환자에서도 좋은 관해율을 보이고 있다.

유파다시티닙+MTX는 연구 12주째, 아달리무맙+MTX 대비 ACR50, 통증 및 신체 기능 향상에서 우월성을 입증했다. 유파다시티닙+MTX ACR50, 통증 및 신체기능향상은 26주까지 지속됐다. 대부분의 화자가 주관적으로 평가하는 통증 지표에서도 좋은 결과를 보여 환자의 주관적 지표 및 객관적 지표에서도 좋은 효과를 입증했다.

타 JAK 억제제 연구와 달리 유파다시티닙은 아바타셉트와 연구를 진행해 생물학적제제와 비교한 연구다. 유파다시티닙+csDMARD는 bDMARD-IR 환자에서 Abatacept+csDMARD에 비해 우월성을 입증했다.

최근 모든 임상들에서는 환자 보고 지표(Patient Reported Outcome, PRO)가 중요한데, 환자가 주관적으로 평가하는 지표에서 통증 점수가 호전될 수 있는지를 의미한다.

여기서 유파다시티닙+MTX는 아달리무맙+MTX 대비 통증과 신체 기능을 유의하게 개선했음을 입증했다. 

유파다시티닙은 MTX 병용 여부와 관계없이 모든 환자군에서 일관되고 유의한 통증 개선을 입증했고, 1-2주만에 빠른 통증 경감을 입증했다. 유파다시티닙+MTX는 위약+MTX와 아달리무맙+MTX 대비 신체 기능과 피로가 유의하게 개선됐음을 입증했다.

유파다시티닙+MTX는 환자 및 의사의 전반적 평가를 유의하게 개선했다. 달성이 어려운 PGA에서도 좋은 결과를 확인할 수 있었으며, 아달리무맙에 대비해서도 더 좋은 효과가 나타났다.

유파다시티닙은 중대한 감염도 아달리무맙보다 적게 나타났고, 기회 감염도 굉장히 적게 나타나 안전한 약제다. 

JAC 억제제를 사용할 경우 대상 포진 위험이 증가하는데, 유파다시티닙에서도 대상 포진 위험도 증가했으나 기존 억제제와 비슷한 수준이며 더 높지는 않다.

정맥혈전색전증 또한 나타났지만 비율은 경미했으며 아달리무맙과 유사한 수준이다. 심혈관계 부작용과 비흑색종 피부암 또한 마찬가지였다.

즉, 린버크는 기존 생물학적 제제나 JAK 억제제와 유사한 안전성 프로파일을 임상 결과 나타냈다.