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제약/바이오

"다양해질 면역항암제 병용요법..바이오마커 연구로 준비해야"

이대호 교수 "최선의 치료법 선별할 바이오마커 발굴 필요"

면역항암제가 이룬 성과와 과제를 짚어보는 자리가 마련됐다. 면역항암제는 장기생존이라는 경과를 이끌어냈고, 적응증도 넓히고 있다. 그러나 낮은 반응률은 사용대상에 제한을 빚었다. 해결책으로 여러 병용요법이 제시될 전망이지만, 최선의 치료법을 선별할 이오마커 발굴은 반드시 필요한 것으로 나타났다.


서울아산병원 종양내과 이대호 교수는 17일 서울 콘래드호텔에서 열린 2019 KoNECT International Conference에서 이 같이 밝혔다.


이 교수는 PD-1 면역항암제의 가능성은 니볼루맙(제품명:옵디보, 제약사:BMS오노약품공업) 1상 임상시험 결과에서 확인할 수 있었다니볼루맙은 항암화학요법 치료경험이 있는 다양한 암종에서 효과를 보였고, 지속적인 반응과 장기생존이라는 경과를 불러왔다고 말했다.


이 연구에서는 면역항암제의 특징도 드러났다. 치료관련 이상반응이 많은 환자에게서 높은 효과가 나타난 것이다. 이상반응은 면역체계가 약에 반응한 결과로 해석할 수 있다고 이 교수는 풀이했다.


비슷한 시기에 등장한 펨브롤리주맙(키트루다, MSD)도 희망을 키웠다. 비소세포폐암(NSCLC)에서는 높은 반응률을 이끌어냈다. 펨브롤리주맙은 PD-L1 발현률과 반응률이 비례하는 모습을 보였다. 치료 경험이 없는 환자에서 더 높은 반응률이 관찰됐고, 투약을 중단해도 효과가 지속되는 특징도 확인됐다.


이후 펨브롤리주맙은 흑색종, 폐암, 두경부암, 위암, 메르켈세포암 등으로 적응증을 확대했다. 니볼루맙 역시 흑색종, 대장암, 폐암, 두경부암 등으로 치료영역을 확장했다. 각각의 면역항암제는 일부 암종에서 1차치료 옵션으로 올라서는 성과도 남겼다.


이 교수는 다만 아쉬운 점은 바이오마커에 따라 반응률이 차이가 난다는 사실이라며 미국 식품의약국(FDA)은 요로상피세포암에 대해 PD-L1 발현률이 높지 않으면 펨브롤리주맙 또는 아테졸리주맙(티쎈트릭, 로슈) 등의 사용을 제한하기도 했다. 효능이 예상보다 떨어지기 때문이라고 설명했다.


펨브롤리주맙의 경우 NSCLC에서도 PD-L1 발현률에 따라 효능 차이를 드러냈다. 이런 상황에서 병용요법은 면역항암제 반응률 향상에 대한 해법을 제시했다. 펨브롤리주맙은 항암화학요법과의 콤보가 시너지를 내고 있다. NSCLC에서 PD-L1 발현률과 상관없이 좋은 성적을 거뒀다. 두경부암과 위암에서도 같은 결과를 만들어냈다


니볼루맙은 이필리무맙(여보이, BMS오노약품공업)과 짝을 이뤘다. PD-L1 발현률과 관계없이 흑색종에서 높은 효과를 보였다. 신세포암에서도 종양표지자와 무관하게 뛰어난 효능을 발휘했다. 


이 교수는 병합요법은 바이오마커 발현률 관련 이슈를 해결할 뿐만 아니라, 치료효과까지 높이는 결과를 가져왔다따라서 면역항암제는 향후 적응증과 더불어 병용할 수 있는 약제도 늘어날 것이라고 전망했다.


이어 그는 현재 항 PD-1 PD-L1 면역항암제의 병용요법에 대한 연구는 약 1500여개가 실시 중이라며 이러다 보니 연구에 필요한 환자가 실제 발생한 환자 수보다 많은 상황이라고 안내했다.


그러면서이런 점은 제약사에게도 걱정이지만 의사 입장에서도 우려스럽다이 많은 치료전략이 의료현장에 온다면 과연 어떤 방법을 선택하는 것이 옳은 것인가라는 고민이 생길 수 밖에 없다. 결국 각 환자에게 최선의 치료를 제공하려면 바이오마커에서 답을 찾아야 한다고 강조했다.


PD-L1이라는 좋은 바이오마커가 있지만, 장기생존율이나 급성종양진행 등에 대한 예측인자로는 부족한 점이 있다. 따라서 새로운 바이오마커를 발굴하기 위한 노력이 이뤄졌고, 종양변이부담(TMB)은 가능성을 제시했다. 종양에 변이가 많으면 이상항원이 다수 발생하고, 이런 환경은 면역항암제 반응률을 높인다고 이 교수는 분석했다.


실제로 니볼루맙은 CheckMate-26에서 TMB와의 연관성을 보였다. NSCLC를 상대로 PD-L1 50%이상, 그리고 TMB가 높은 환자군에서 반응률 75%를 기록했다. , TMB는 종양에 따라 발현률의 차이가 있다. 이를 확인하려면 현미부수체 불안정성(MSI) 발현률과 DNA 오류 복원력(MMR)의 결핍 여부 등을 추가적으로 살펴야 한다. 또 한 가지 변수는 모든 돌연변이가 면역항암제의 효능으로 이어지지 않는다는 점이다. SKT-11/LKB1 변이는 도리어 면역을 억제해 약효를 떨어뜨린다고 이 교수는 설명했다.


이 교수는 면역항암제는 뛰어난 효과를 가졌지만, 사용대상에는 여전히 제한이 뒤따른다“대안으로 다양한 병합요법이 제시될 예정이며, 이를 잘 활용하려면 반응을 예측할 수 있는 바이오마커가 반드시 필요하다고 피력했다.


마지막으로 "급성종양진행과 가짜진행 등 면역항암제 관련 이슈도 산재하다"며 리얼월드데이터를 잘 활용해 바이오마커와 여러 이슈를 잘 분석하는 지혜가 요구된다고 당부했다.