[파트2] JAK억제제의 원동력, RA치료서 입증한 '장기안전성'

토파시티닙, 8.5년 LTE와 9.5년 LTE서 일관된 안전성 증명

JAK억제제는 류마티스관절염(RA)의 동반질환을 효과적으로 예방하며 안전성에 관한 신뢰를 쌓았다. 다만 기존 생물학적 제제 대비 짧은 사용기간은 장기 데이터 구축이라는 과제를 남겼다. 토파시티닙(제품명:젤잔즈, 제약사:화이자)의 경우 이런 과제를 꾸준히 풀어나가고 있다. 최근에는 10년에 이르는 장기연장연구(LTE) 결과를 발표하며, 일관된 안전성을 입증했다.

◇ 토파시티닙, ‘9.5년’ 장기연장연구서 일관된 안전성 프로파일

ORAL Sequel LTE는 최대 9.5년간(2007년 2월5일~2016년 11월31일) 토파시티닙의 안전성∙효능을 평가한 연구다. 토파시티닙 5㎎ 또는 10㎎을 단독 또는 병용투여한 RA환자 4481명(Patient-years: 16,000 이상)를 대상으로 진행됐다.

연구결과, 보고된 이상반응은 모든 토파시티닙 투약군에서 대부분 경도(mild, 59%)-중등도(moderate, 36%) 수준이었다. 기존 임상연구 결과와 유사한 안전성을 보이며, 일관된 내약성을 입증했다.

일례로 8.5년 LTE에서 토파시티닙 투여 RA환자의 심각한 감염발생률은 2.7(건/100인-년, 100patient years)이었다. 이런 위험은 9.5년 LTE에서 2.4로 집계됐다.

결핵발생률은 8.5년 LTE와 9.5년 LTE에서 모두 0.2로 변함없었다. 대상포진 발생률은 8.5년 LTE에서 3.9, 9.5년 LTE에서 3.4였다.

비흑색종 피부암(NMSC)을 제외한 종양발생률은 8.5년 LTE에서 0.9로 조사됐다. 이런 발생률은 9.5년 LTE에서 0.8이었다.

주요심혈관계(MACE) 안전성은 8.5년 LTE에서 0.58, 9.5년 LTE에서 0.4로 확인됐다. 위장관청공(GI perforation) 발생률의 경우 8.5년 LTE와 9.5년 LTE에서 0.1로 동일했다.

화이자 소속 Lisy Wang 박사는 이 결과에 대해 “토파시티닙은 RA환자에게 단독 또는 메토트렉세이트(MTX)와 콤보로 사용돼 일관된 안전성을 보였다”고 평가했다.

이 밖에도 토파시티닙은 9.5년 LTE에서 미국류마티스학회 기준(ACR 20/50/70)을 비롯한 류마티스 관절염 질병활성도 평가지수(DAS 28-4(ESR)에서 유의한 개선을 유지하며 장기 효능 역시 증명했다.

◇ 토파시티닙, 효능측면에서는 기존치료제 대비 비열등성 입증

토파시티닙은 효능측면에서 기존 치료제에 비열등함을 입증하고 있다. 이런 결과와 더불어 경구용제제라는 편의성은 RA 치료에서 복약순응도 향상을 기대하게 한다. JAK억제제가 가진 또 다른 원동력이다. 

올해 EULAR(유럽류마티스학회)에서는 토파시티닙의 단독요법 효과를 담은 연구결과들이 발표됐다. ORAL Shift와 ORAL Strategy 기반 사후비교분석(a post hoc analysis of data from ORAL strategy)이 대표적이다.

ORAL Shift는 토파시티닙 단독요법과 토파시티닙∙MTX 병용요법의 효과를 비교하기 위한 연구다. 24주간 토파시티닙∙MTX 콤보 치료 후 낮은 질병 활성도(LDA)에 도달한 530명을 대상으로 실시됐다. 연구진은 이들을 토파시티닙 단독군(264명, 토파시티닙+위약)과 MTX 병용군(266명, 토파시티닙+MTX, 이하 병용군)으로 나누고 24주간 투약을 진행했다.

그 결과, 토파시티닙 단독군과 병용군간 24∼48주차 최소제곱법(LS)에 따른 DAS28-4(ESR) 점수차는 0.30이었다. 이는 토파시티닙 단독요법이 토파시티닙·MTX 병용요법에 견줘 비열등한 것으로 풀이된다.

미국 댈러스 Metroplex 클리닉 리서치센터 Stanley Cohen 박사는 “ORAL Shift 결과는 MTX 처방이 불가능한 환자에게 토파시티닙 단독요법이 대안이 될 수 있다는 사실을 보여준다”고 평가했다.

이와 함께 ORAL Strategy는 RA환자에서 토파시티닙과 MTX, 그리고 아달리무맙(제품명:휴미라, 제약사:애브비)의 효능∙안전성을 평가한 연구다.

이 연구에서도 토파시티닙은 초기단계(발병 2년 이하) RA환자에서 MTX 대비 비열등성을 입증했다. RA 진행단계(발병 2년 초과) 환자에서는 토파시티닙+MTX 병용이 토파시티닙 단독에 비해 유의미한 경과를 이끌었다.

아달리무맙과는 유사한 수준의 효능을 보였다. 아달리무맙·MTX 병용군과 토파시티닙·MTX 병용군은 통계적으로 유사한 경과를 나타냈다.

이 밖에도 콜롬비아 류마티스 전문병원의 연구에서는 토파시티닙에 대한 높은 만족도를 확인할 수 있었다. 연구진은 59명의 환자를 대상으로 토파시티닙 복용성(adaptability) 등을 평가했다. 참여자의 95%는 “토파시티닙의 복용량과 경구용제제라는 편의성에 매우 만족한다”고 답했다.