"타우표적제, 치매치료 새 희망..후보물질 가능성 확인"

KIST 배애님 박사 "DTC0100, in vitro서 타우·아밀로이드 베타 응집 저해 효과"

'아밀로이드 베타’를 표적으로 한 알츠하이머 치매(이하 치매) 치료 후보물질의 실패가 이어지면서 ‘타우(Tau) 단백질’ 표적 파이프라인에 관심이 모아지고 있다. 국내연구팀은 그동안 치매치료제 실패 현황을 되짚어보고, 현재 개발중인 타우 표적 후보물질의 가능성을 제시했다.

한국과학기술연구원(KIST) 치매DTC융합연구단 배애님 박사는 12일 이화여대 ECC 이삼봉홀에서 열린 ‘노화관련 질환과 역노화 신약개발 전망' 심포지엄에서 ‘타우 표적 치매치료제 개발’에 대해 설명했다.

배 박사는 먼저 “현재 상용화된 치매치료제들은 증상완화에만 도움을 주고 있어 보다 근본적인 치료를 위한 의약품 개발이 필요하다”고 운을 뗐다.

현재 치매 치료에 사용되고 있는 약물은 화이자∙에자이의 아리셉트(성분명:도나페질), 노바티스의 엑셀론(리바스티그민), 얀센의 라자딘(갈란타민), 엘러간의 나멘다(메만틴), 엘러간∙아다마스의 남자릭(도나페질/메만틴) 등이다. 모두 치매의 진행속도를 늦추거나 치매의 증상을 완화하는 정도다.

배 박사는 "최근 아밀로이드 베타를 표적으로 한 치매치료 후보물질의 실패가 이어지면서 새로운 타깃에 대한 관심이 깊어지고 있다”며 "특히 ‘aducanumab’은 아밀로이드 베타 가설의 보루로 여겨졌는데, 결국 실패했다”고 설명했다.

그동안 의과학계는 치매 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 베타의 축적이 알츠하이머의 원인일 것으로 판단해왔다. 하지만 이런 ‘아밀로이드 베타 가설’을 바탕으로 개발이 진행된 치료제는 3상 문턱을 넘지 못했다. 2019년초 로슈의 crenezumab, 2016년 일라이릴리의 solanezumab, 2013년 화이자의 bapineuzumab 등이 대표적이다. 최근에는 에자이와 바이오젠이 공동개발 중이었던 aducanumab의 3상을 중단하기로 결정했다.

물론 아밀로이드 베타 가설에 대한 기대를 완전히 접지는 않았다. 에자이와 바이오젠은 최근 공동개발중인 또 다른 아밀로이드 베타 저해제 BAN2401의 3상을 시작한다고 밝혔다. 로슈는 gantenerumab의 효능을 3상에서 측정 중이다. 노바티스의 치매백신 ‘CAD106’도 아밀로이드 베타를 타깃으로 개발되고 있다.

Aducanumab 등의 실패로 다른 물질을 타깃으로 한 후보물질이 주목 받고 있다. BACE저해제 계열의 경우 암젠과 노바티스의 AMG520(CNP520)이 3상 과정에 있다. 에자이∙바이오젠은 elenbecestat의 가능성을 테스트하고 있다. 다만 BACE 저해제도 MSD의 verubecestat, J&J의 atabecestat의 실패사례가 존재한다.

또 다른 표적은 타우 단백질이다. 신경세포성장과 마이크로튜불의 안정성 유지에 큰 역할을 하며 신경세포사멸, 알츠하이머, FTDP-17(파킨슨병의 일종)의 발병에 관여하는 것으로 알려졌다.

타우 단백질 표적제 개발에서는 싱가포르 제약사 ‘TauRX Pharmaceuticals’가 가장 앞서 있다. 개발중인 후보물질 ‘TRx0237’은 초기에 메틸렌블루(세포염색약)로 개발되다가 최종적으로 치매 치료를 목표로 임상에 돌입했다고 배 박사는 안내했다.

배 박사는 “TRx0237는 지난해 3상을 마쳤다. 결과는 실패라고 할 수 없지만 성공이라고도 할 수 없었다”며 “아리셉트 등 기존의 치매치료제를 사용한 환자에게는 효과가 없었고, 그렇지 않은 환자에게는 가능성을 보였다. 회사측에서는 다시 3상을 진행할 예정”이라고 말했다.

치매DTC융합연구단도 타우를 표적으로 하는 치매치료제를 개발 중이다. 연구단은 치매 진단과 치료제 개발을 목적으로 2015년 12월 출범했다. KIST와 한국과학기술정보연구원, 한국생명공학연구원, 한국한의학연구원, 삼성의료원, 서울대병원, 동아에스티 등 산·학·연·병이 참여하고 있다. 연구는 2021년까지 진행되며 연구비 512억원이 투입될 예정이다.

배 박사는 타우를 표적으로 삼은 이유에 대해 “여러 임상에서 타우 병리학과 치매환자의 인지기능 저하와의 연관성이 강하게 나타났기 때문”이라고 설명했다. 연구팀은 Tau-Bifc라는 세포기반분석을 통해 ‘DTC0100’이라는 후보물질을 발굴했다. 이 물질은 신경세포 안으로 타우 단백질이 들어오지 못하도록 하는 기전을 가지고 있다.

배 박사는 “DTC0100은 시험관내 시험에서 타우와 아밀로이드 베타 응집(aggregation)을 막는 효과를 보였다”며 “동물모델을 대상으로는 타우의 올리고머화(oligomerization)을 줄이고, 신경세포사멸, 손상된 기억력 회복 등에 관여했다”고 밝혔다.

이어 그는 “DTC0100의 최적화 과정을 통해 ‘DTC0338, DTC0521, DTC0736, DTC0837, DTC00930’등 5가지 화합물을 만들었다”며 “이 가운데 생체 내 시험에서 가장 큰 가능성을 보였던 DTC0521을 전임상 후보물질로 선정한 상태”라고 말했다.

마지막으로 배 박사는 세세한 연구의 디자인에 대해 안내했다.

그는 "DTC0100과 DTC0521은 TRx0237을 대조물질로 연구가 진행 중이다. 처음에는 메틸렌블루를 만들어서 대조약으로 사용했는데, 독성이 너무 강해 TRx0237으로 변경했다”며 “후보물질은 복강내주사(IP)로 투여되다현재는 경구로 투여되고 있다”고 설명했다.