"면역항암제 치료계획 시 TMB도 고려해야"

이대호 서울아산병원 종양내과 교수, "TMB로 면역항암제 효과 예측 가능"

면역항암제의 효과를 예측하기 위해서는 약이 목표로 하는 바이오마커와 함께 종양변이부담(TMB)도 같이 살펴야 한다는 의견이 제기됐다. TMB가 낮은 환자는 콤비네이션 요법이 적절하며, 타겟 유전자와 TMB가 모두 낮은 경우에는 면역항암제로 큰 효과를 보지 못한다는 사실도 확인됐다.

이대호 울산의대 서울아산병원 종양내과 교수는 8일 서울 롯데호텔에서 열린 제2회 Korean Immuno-oncology Symposium에서 이 같이 밝혔다.

이 교수는 ‘Genomics, Is Immunotherapy right for me’라는 주제 발표를 통해 면역항암제 치료계획에 대한 명확한 가이드라인을 제시했다.

이 교수는 “2011년 이필리무맙(제품명:여보이)의 효과가 악성흑색종에서 처음 확인된 이후 펨브롤리주맙(키트루다), 니볼루맙(옵디보) 등 여러 면역항암제가 등장했다”며 “2015년까지 실시된 여러 연구에서 도출된 결론은 면역항암제를 섞어 사용하면 효과가 더 좋다는 사실이다. 면역관문(immune checkpoint)은 다양하기 때문”이라고 운을 뗐다.

이어 그는 “이필리무맙·니볼루맙 콤비네이션의 효과는 분명히 좋았다. 하지만 대조군과의 차이는 6~7%로 적은 편이었다”며 “게다가 복합요법은 면역관련 부작용도 훨씬 많았다. 이때부터 어떻게 하면 면역항암제를 더 효과적이고 안전하게 사용할 수 있을까라는 고민이 시작됐다”고 덧붙였다.

이런 고민은 자연스레 바이오마커에 대한 관심으로 이어졌다. 특히 일부 암종에서는 특정 유전자의 발현과 상관없이 면역항암제 콤비네이션의 효과가 좋은 것으로 확인됐다. 기존 CTLA-4(여보이)와 PD-1(키트루다·옵디보) 그리고 PD-L1(티쎈트릭) 등에 집중됐던 관심이 TMB 등으로 넓어진 계기다.

이 교수는 “TMB와 면역항암제의 연관성은 많은 연구에서 밝혀졌다"며 "대장암, 악성흑색종, 비소세포폐암 등에서는 TMB가 많으면 면역항암제가 큰 효능을 보이는 것으로 조사됐다”고 설명했다.

또 “보통 TMB는 고령환자, 흡연자 등에게 많이 나타난다. 이외에도 피부에 영향을 미치는 자외선(UV)도 영향을 미친다”며 “MMR(mismatch repair), BRCA 등 특정 유전자에 문제가 있는 환자도 TMB가 많을 확률이 높다”고 풀이했다.

환자의 치료계획을 수립할 때 이런 요인을 잘 살펴 면역항암제 사용여부를 결정하는 것이 좋다는 조언이다.

일례로 대장암 환자에게 펨브롤리주맙을 투여한 연구에서는 치료경과에 차이가 존재했다. 치료 경과가 좋은 환자군을 살펴보니 MMR에 문제가 있는 경우가 많았다. 특히 펨브롤리주맙의 효과는 PD-L1 발현 여부와는 큰 상관이 없었다.

이 교수는 “TMB가 낮은 경우 단독요법으로는 한계가 있다”며 “이때 면역항암제 콤보를 사용하면 된다. 독성에도 불구하고 조금 더 강력한 치료가 적절할 것”이라고 제안했다.

마지막으로 이 교수는 면역항암제로 효과를 보지 못하는 환자군에 대해 설명했다 .

이 교수는 “폐암 환자를 대상으로 했던 Checkmate 227(이필리무맙+니볼루맙)의 결과에 따르면, PD-L1과 TMB가 모두 낮은 환자는 면역항암제 콤보로 효과를 보지 못했다”며 “이 경우 다른 치료제를 사용하거나 니볼루맙·항암화학요법제 병용요법 등이 답이 될 것”이라고 권고했다.

그러면서 “면역항암제는 사이토카인, Tregs, B세포 등 다양한 요인과 관련있다”며 “따라서 적절한 치료전략을 짜기 위해서는 전체를 봐야 한다. 임상에서도 이런 요소를 모두 고려해야만 좋은 성과를 얻을 수 있을 것”이라고 당부했다.