SGLT-2 억제제, '위험 대비 효과'와 '안전성'에 대한 입증 좀 더 필요해 보여

최근 SGLT-2 억제제, GLP-1 RA 등의 혈당강하 효과 외 다면적인 혜택이 하나둘 밝혀지며, 전 세계적인 제2형 당뇨병의 약물치료 패러다임이 차세대 치료제로 대변되던 DPP-4 저해제에서 앞서 언급한 약물들로 조금씩 옮겨가고 있다.

국내에서도 이를 반영하여 대한당뇨병학회가 작년 '제2형 당뇨병 약제치료 지침 2017'을 발표하며 약제치료 알고리듬에 단독, 2제, 3제요법 시 고려할 수 있는 약제별 장단점과 병용 가능한 조합을 표기해놓았다.

이를 자세히 살펴보면, 약제별 장단점으로 ▲혈당강하 효과, ▲저혈당 위험, ▲체중 증가, ▲심혈관계 혜택을 고려하고 있는데, SGLT-2 억제제의 경우에는 중간 정도의 혈당강하 효과와 낮은 저혈당 위험, 낮은 체중 증가, 그리고 높은 심혈관계 혜택을 인정 받으며 2제 약제로서 꽤나 효과적인 약제로 평가 받고 있음을 알 수 있다.

이는 해외 유수의 가이드라인에서도 마찬가지다. 특히 미국당뇨병학회가 올해 1월 발간한 'STANDARDS OF MEDICAL CARE IN DIABETES 2018'을 살펴보면 약물 가이드라인에 메트포르민 다음으로 SGLT-2 억제제, GLP-1 RA, DPP-4 저해제, TDZ, SU, 인슐린 순으로 기술하며, SGLT-2 억제제가 효과와 다면적인 혜택 측면에서 기존 DPP-4 저해제 대비 우위를 차지하고 있음을 보여줬다.

그러나 기타 사항에 표기된 부작용에 관한 내용을 살펴보면 DPP-4 저해제와 SGLT-2 억제제 간의 다소 차이가 있어 보인다. 미국당뇨병학회는 DPP-4 저해제에 대해서는 잠재적인 급성 췌장염 위험과 관절통 정도만을 언급하고 있다.

하지만 SGLT-2 억제제에 대해서는 '카나글리플로진'에 대한 하지절단 위험과 골절 위험을 기술하고 있고, SGLT-2 억제제 모든 약제에서 흔하지는 않지만 당뇨병케토산증 위험이 있다고 기술하고 있다. 또한 생식기 감염과 체액량 감소, 저혈압 위험성, LDL-C 상승 등을 언급하고 있다.

'카나글리플로진'의 경우에는 하지절단 안전성 서한이 내려진 후 미국 내 매출이 급감했으며, 국내에서는 출시 자체를 하지 않은 상황이다. 이런 와중에 29일(현지시각) 미 FDA는 SGLT-2 저해제 또다른 안전성 서한을 발표했다.

SGLT-2 저해제의 이상반응 사례로 회음부 괴사성 근막염이라는 중증의 감염 사례가 보고됐다는 것이다. FDA는 2013년 3월부터 2018년 5월 사이 SGLT2 억제제 복용 환자 중 드물고 치명적인 박테리아 감염인 회음부 괴저가 12명(남성 7명, 여성 5명)에서 보고됐다고 발표했다.

발생 환자 12명 모두 입원과 수술 조치를 받아야 했으며, 일부 환자들은 여러 번의 수술을 받았고 합병증이 발생했으며, 한 명의 환자는 사망한 것으로 나타났다.

FDA는 "다른 계열의 당뇨 약물치료법을 검토한 결과, 지난 30년간 회음부 괴저가 발생한 건수는 단 6건이었으며, 모두 남성이었다"고 전하며, 모든 SGLT-2 저해제 계열 약물들의 처방 정보에 대해 이같은 경고를 추가할 것을 요구했다고 전했다.

SGLT-2 저해제의 혈당강하 기전이 소변을 통해 혈당을 배출하는 것인 만큼 그간 생식기 감염은 SGLT-2 저해제의 가장 대표적인 부작용으로 언급되어 왔다. 의료진들은 약물의 기전상 생식기 감염 위험은 높을 수밖에 없다고 말하면서도 (특히, 여성에서) 청결을 유지한다면 별다른 문제없이 안전하게 약물을 사용할 수 있다고 주장해왔다.

SGLT-2 저해제가 경증의 생식기 감염 위험이 있지만 혈당강하 효과나 심혈관 혜택 등 다른 부수적인 효과를 감안하면 위험 대비 효과에 대한 이득이 더 많다는 것이다.

하지만 이미 오랜 기간에 걸쳐 안전성이 확보된 DPP-4 저해제에서 SGLT-2 저해제로 치료 패러다임이 넘어가기 위해서는 안전성에 대한 심도 있는 연구가 좀 더 필요해 보인다.

이번에 미국에서 발생한 회음부 괴저 역시 드물게 발생한 이상 사례이기는 하지만 SGLT-2 저해제 계열에서 눈에 띄게 높았던 만큼, SGLT-2 저해제 사용 확대를 위해서는 혹시라도 있을지 모를 위험군을 규명한다거나 약제를 최대한 안전하게 사용할 수 있는 방안이 필요해 보인다.