재발 위험 높은 ACS 환자, 조기에 강력한 LDL-C 조절 필요해!

레포어 박사, “PCSK9 억제제 ‘프랄런트’, 고위험군 환자에 심혈관 혜택 기대”

저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, 이하 'LDL-C')은 관상동맥질환의 주요 위험인자이며, LDL-C 감소는 심혈관계 사건 발생 및 재발 위험을 낮추는 데 도움이 된다.

때문에 최근 글로벌 가이드라인은 LDL-C 치료목표 수치를 더 낮추는 방향으로 변화하고 있으며, 지난 해 4월 미국임상내분비학회(AACE)는 ‘이상지질혈증 관리 및 심혈관질환 예방 가이드라인’을 새롭게 발표하고 기존 심혈관질환 위험 분류에 '초고위험군(extreme risk)'을 추가, LDL-C 치료목표 수치를 55mg/dL 미만으로 권고한 바 있다.

또한 LDL-C 강하 치료약물에 있어서는 최근 ‘프랄런트’와 같은 PCSK9 억제제가 등장하며, 기존 표준요법(스타틴 단독 또는 에제티미브 등 기타 지질저하제와의 병용)만으로 충분히 관리되지 않는 환자들에 더욱더 강력한 치료옵션을 제공하고 있다.

재발 위험이 높은 급성관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS) 이력이 있거나 여러 혈관 문제를 안고 있는 심혈관질환 고위험군 환자, 가족형 고콜레스테롤혈증 환자, 동맥경화 예측인자인 LP(a) 등의 바이오마커가 양성인 환자와 같이 LDL-C 조절이 반드시 필요한 환자군에서 그 쓰임새가 더욱 중요시되고 있는 것이다.

이에 메디포뉴스는 PCSK9 억제제 ‘프랄런트’의 임상연구 프로그램인 ODYSSEY 프로그램(ODYSSEY ALTERNATIVE, ODYSSEY COMBOI∙II, ODYSSEY CHOICEII, ODYSSEY LONG TERM)에 참여한 노먼 레포어 박사를 만나 ▲ACS 이력이 있는 심혈관질환 고위험군 환자의 LDL-C 수치 관리의 중요성과 치료 전략, ▲강도 높은 LDL-C 강하요법에서 PCSK9 억제제의 유용성, ▲국내 환경에 적합한 PCSK9 억제제의 활용에 대한 제언 등을 들어봤다. [편집자주]

한편, 노먼 레포어(Norman E. lepor) 박사는 미국 LA 소재 시더스-사이나이(Cedars-Sinai) 병원의 심장병 전문의로 존스 홉킨스(Johns Hopkins) 대학에서 의학박사 학위 취득 후, 시더스-시나이 병원에서 인턴십과 레지던트를 거쳐 심장학 분야 연구원 과정을 마쳤다.

과거 미국심장학회 캘리포니아 지부 회장 등을 역임했으며, 현재는 UCLA 데이비드 게펜(David Geffen) 의과대학원 임상 교수를 역임하며 미국심장학회 이사회, 미국심장학회지의 편집 자문위원 및 심혈관질환과 관련된 광범위한 진단과 치료에 대해 리뷰하는 의학저널 ‘Reviews in Cardiovascular Medicine’의 공동편집자로 활동하고 있다.

ACS 환자에서 재발 방지 위한 강력한 LDL-C 조절 등 이차 예방 관리는 필수!

급성관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS)은 관상동맥(Coronary artery) 질환이 ‘심각하게’ 발현되는 양상이다.

일반적으로 ACS 환자는 퇴원 후 1년 내 사망 또는 재발률이 10명 중 1명에 달하는 질환으로 ‘관상동맥중재술’과 같은 즉각적인 외과적 처치만큼이나 퇴원 후 1년간 이차 예방 관리가 매우 중요한데, 특히 관상동맥질환의 주요 위험인자인 LDL-C 조절은 필수적이다.

레포어 박사는 “특히 최근에 ACS를 경험한 환자는 ‘치료하기 어려운, 혹은 커다란 리스크를 발현시키는’ 여러 가지 요인들을 병태 생리학적으로 안고 있다”고 설명했다.

ACS 환자들은 관상동맥에 플라크(plaque)가 형성되어 축적될 가능성이 높고, 그로 인해 플라크 파열(plaque rupture)이 발생할 수 있는 위험을 생물학적으로 갖고 있다는 것이다. 플라크가 파열 되면 혈전이 생성되는 등의 합병증도 발생할 수 있다.

그는 “ACS는 재발 시 초기와 다른 부위에서 문제가 발생하는 특성이 있다”고 지적하며, “사건 발생 1~2년 후 재발한 환자의 혈전 발생 위치를 보면, 맨 처음에 ACS가 발생했던 관상동맥이 아닌 다른 혈관에서 나타나는 것을 볼 수 있다”고 설명했다.

즉, ACS는 관상동맥 사건이 발생한 위치에만 문제가 한정돼 있는 것이 아니라 전신적으로 취약성이 높은 질환이라는 것이다. 때문에 ACS 환자는 허혈성 뇌졸중 발생 위험도 높은데, 이를 해결하기 위해서는 LDL-C 수치를 적극적이고 공격적으로 낮출 필요가 있다고 그는 강조했다.

초고위험군에서 LDL-C 치료목표, “하한선은 없어”

레포어 박사는 “심장내과, 내분비내과 및 1차 의료기관 의료진은 ACS 환자와 같은 초고위험군의 경우, 환자의 기저치와 관계 없이 기본적으로 LDL-C을 기저치의 50% 이상 낮추는 치료가 필요하다"고 말했다.

LDL-C 기저치가 50~60 mg/dL로 처음부터 낮은 환자일지라도 ACS를 한번 겪은 환자는 일반적으로 평가하는 ‘낮다’는 수치에서도 ACS의 재발 위험으로부터 보호되지 않는다는 것이다.

레포어 박사는 “지난 수년간을 돌이켜보면 혈압과 달리 LDL-C 수치는 몇 이하로 낮췄을 때 이상반응이 있었다고 보고된 바가 없다”며, “즉, LDL-C 수치를 낮추는 데 있어 소위 ‘하한선’ 같은 것은 없다”고 강조했다.

이어 그는 “최근 글로벌 가이드라인에서도 LDL-C 치료목표 수치가 점점 더 낮아지는 추세”라며, “2017년 4월 미국임상내분비학회(AACE)는 ‘이상지질혈증 관리 및 심혈관질환 예방 가이드라인’을 새롭게 발표하고 기존 심혈관질환 위험 분류에 '초고위험군(extreme risk)'을 추가, LDL-C 치료목표 수치를 55mg/dL 미만으로 권고한 바 있다”고 덧붙였다.

참고로, 국내 이상지질혈증 가이드라인에서는 기존에 심혈관질환이 있는 환자(관상동맥질환, 말초동맥질환, 허혈성 뇌졸중, 일과성 뇌허혈발작, 말초혈관질환)를 초고위험군으로 분류하여, 이차 예방을 위해 LDL-C을 70mg/dL 미만 혹은 기저치보다 50% 이상 감소시키는 것을 권고하고 있다.

한편, 레포어 박사는 “개인적으로는 기저치 대비 50% 감소와 55 mg/dL 미만 감소를 복합적으로 고려하여 치료하는 것이 중요하다고 생각한다”고 말했다.

예를 들어 이종접합 가족형고콜레스테롤혈증(HeFH) 병력이 있고 LDL-C 수치가 200 mg/dL인 환자는 기저치 대비 50%를 감소시켜도 LDL-C이 아직 높은 수준에 있기 때문에 수치적으로 55 mg/dL에 근접하게 더 조절하는 것이 좋다는 것이다.

다만, 그는 HeFH 환자이지만 LDL-C 수치가 55 mg/dL에 가까운 사람은 이미 55 mg/dL에 근접해있기 때문에 오히려 기저치 대비 50% 감소를 목표로 치료에 접근하는 것이 더 적합할 것이라고 덧붙였다.

심혈관 고위험군에서 강력한 LDL-C 치료 전략, 환자별 맞춤 치료 중요해!

그러나 레포어 박사는 LDL-C 조절에 있어 고강도 스타틴 요법이 받아들여지기까지의 전례를 지적하며, 심혈관 고위험군에서의 강력한 LDL-C 강하 치료 전략 역시 보편화되기까지 시일이 걸릴 것으로 예상했다.

그는 “미국에서는 의료진들이 스타틴을 상당히 신뢰하고 많이 사용했지만, 저용량부터 시작해 계단식으로 용량을 높이는 과정에 익숙하다 보니 초기부터 고강도 스타틴을 시작하자는 개념을 받아들이는 것 자체가 꽤 오래 걸렸다”고 설명했다.

마찬가지로 심혈관계 사건 위험이 높은 환자에서 아주 낮은 수치의 LDL-C 치료목표를 최단기간 내에 달성해야 한다는 개념 역시 받아들여지는 데 많은 시간이 걸릴 것이라는 것.

또한 레포어 박사는 “일반적으로 LDL-C가 70 mg/dL에 근접한 정도면 ‘괜찮다’고 평가할 수 있지만, 심혈관 고위험군 환자의 위험 정도에는 차이가 있어 천편일률적인 치료는 적합하지 않다”고 환자별 맞춤 치료의 중요성을 강조했다.

이어 그는 “최근 미국에서 수용되고 있는 트렌드는 환자별 맞춤 치료이고 저도 이러한 접근법을 사용하고 있다”며, “같은 ACS 환자라도 그 정도가 얼마나 심각하냐에 따라 치료의 강도를 결정하며, 경우에 따라 가이드라인에서 제시한 목표보다 더 강도 높은 치료를 하는 경우가 있다”고 설명했다.

예를 들면 젊은 나이에 ACS가 발생했거나, HeFH 또는 당뇨나 만성콩팥 등 동반질환을 갖고 있거나, LP(a)가 상당히 높은 환자들 중 스타틴을 사용하면서도 LDL-C이 목표수치에 도달하지 않는 환자들은 이미 몸에서 악순환의 사이클이나 나쁜 관성이 생겼다고 감안하고, LDL-C 목표수치를 더욱 낮게 잡아서 고강도로 낮춘다는 것이다.

PCSK9 억제제, LDL-C 치료목표 달성뿐 아니라 강력한 심혈관 혜택도 동시에!

그렇다면 남은 과제는 강력한 LDL-C 강하를 위한 약물요법의 선택인데, 1차 표준요법인 최대용량 스타틴에도 LDL-C 치료목표를 달성하지 못한 환자에서 어떤 약제를 사용한 것인가에 대해  레포어 박사는 ‘심혈관계 위험 감소’를 주요 포인트로 제시했다.

 
그는 “최대 내약 용량의 스타틴을 썼는데 LDL-C 치료목표를 달성하지 못했을 경우 어떤 지질저하제를 추가해야 할까 고민하게 되는데, 이 과정에서 의료진은 두 가지 질문에 직면하게 된다”고 설명했다.

하나는 ‘어떤 약을 추가해야 LDL-C 목표수치를 달성할 수 있을 것인가?’이며, 나머지는 ‘어떤 약을 추가해야 심혈관계 위험을 낮출 수 있을 것인가?’라는 것이다.

레포어 박사는 “첫 번째 질문만을 고려한다면 에제티미브 병용으로도 수치적인 목표 달성에는 유용할 수 있지만, 두 번째 질문을 함께 고려한다면 상황이 다를 수 있다”고 전했다.

예를 들어 70mg/dL 미만으로 LDL-C를 떨어뜨려야 하는 경우 어떤 환자가 ‘아토르바스타틴’ 40mg를 써서 75 mg/dL라면, ‘에제티미브’를 더해 65mg/dL 정도로 떨어뜨릴 수 있지만 이 경우 환자의 심혈관계 사건 발생 위험은 약 2.5% 감소하게 된다는 것.

반면, 같은 상황에서 ‘에제티미브’가 아닌 PCSK9 억제제를 더해 LDL-C을 30mg/dL까지 떨어뜨릴 수 있게 되면, 이 환자의 심혈관계 사건 발생 위험은 약 20% 이상 감소하게 된다고 그는 설명했다.

이 경우 심혈관계 사건 발생 위험을 낮춤으로써 환자가 얻는 임상적 유용성은 PCSK9 억제제 병용 시에 약 10배 높아지게 되는 셈이다.

레포어 박사는 “두 가지 약제 중 어떤 것을 쓰느냐는 결국 ‘LDL-C의 수치적인 목표를 달성할 수 있는 여러 치료제 중 하나를 쓸 것인가’ 아니면 ‘심혈관계 위험을 낮추는 약제를 고려할 것인가’ 선택의 문제”라고 덧붙였다.

한편, 국내 이상지질혈증 치료지침도 미국, 유럽과 마찬가지로 '최대 내약 용량의 스타틴'을 사용한 후 LDL-C 수치가 치료목표로 조절되지 않을 때 '에제티미브' 또는 'PCSK9 억제제' 등 타 지질저하제와의 병행을 고려하도록 되어 있다.

다만, '프랄런트'의 경우 ODYSSEY 프로그램 대부분이 ‘프랄런트 + 최대 내약 용량의 스타틴 ± 기타 지질저하제’로 설계되어 있어 ‘스타틴’이나 ‘에제티미브’ 등 기존 지질치료요법을 대체하는 목적이 아니라, 기존 표준요법인 '최대 내약 용량의 스타틴 단독 혹은 에제티미브 등 기타 지질저하제와의 병용'으로도 LDL-C 치료목표에 도달하지 못해 심혈관계 사건 발생 및 재발 위험이 여전히 높은 CV 고위험군 환자의 강도 높은 지질치료를 위해 사용될 수 있다는 시사점이 있다.

심혈관 위험 높은수록 PCSK9 억제제 치료 혜택 많아!

한편, 레포어 박사는 ‘프랄런트’와 같은 PCSK9 억제제 치료가 최적합한 환자군을 제시하고, 실제 진료 환경에서의 ‘프랄런트’ 치료효과와 유용성에 대해 설명했다.

그는 “심혈관계 사건 위험이 높은 환자들일수록 LDL-C를 낮춤으로써 얻는 심혈관계 혜택이 더 크다”고 말하며, 더욱 강도 높은 맞춤 치료가 필요한 심혈관계 사건 위험이 가장 높은 환자군으로 ▲상대적으로 더 젊은 나이에 ACS가 발생한 환자, ▲스타틴 치료를 꽤 공격적으로 하고 있는데도 컨트롤이 안 되는 환자, ▲여러 혈관(말초혈관, 관상동맥, 경동맥 등) 문제를 안고 있는 환자, ▲HeFH 환자, ▲LP(a) 등의 바이오마커가 양성인 환자를 꼽았다.

또한, 일반적으로 LDL-C 기저치가 높은 환자들인 경우 LDL-C을 더 많이 떨어뜨릴수록 더 많은 심혈관계 혜택을 누릴 수 있다고 덧붙였다.

그러나 레포어 박사는 “LDL-C 수치가 100 mg/dL 이하로 상대적으로 낮은 환자라도 동반질환이 있는 경우에는 LDL-C이 100 mg/dL 이상인 환자들보다 심혈관계 위험이 더 높을 수 있다”며, “이렇게 환자별로, 상황별로 여건이 다르다 보니 환자의 기저치에 따른 천편일률적인 치료보다는 더 지혜로운 의료진의 접근이 필요하다”고 강조했다.

이어 실제 진료 환경에서의 ‘프랄런트’ 치료에 대해 “현재 시중에 발매된 세 가지 PCSK9 억제제 임상에 모두 참여한 입장에서 ‘프랄런트’의 유효성과 안전성, 내약성에 대해 꽤 많은 이해도를 갖고 있으며, 임상 결과에서 보인 ‘프랄런트’의 효과가 실제 환자 진료 시에도 일관성 나타나고 있다고 판단하고 있다”고 전했다.
 
특히, 두 가지 용량의 프리필드펜 주사제로 출시된 ‘프랄런트’가 환자들이 투여하기 쉬워 내약성 측면에서 상대적으로 우수하다는 것이다.

그는 안전성 측면에 대해서도 “주사제이다 보니 주사부위의 통증이나 근육통이 있는 경우도 있었지만 그 비율은 약 1~2% 정도로 낮았고, 부작용이나 이상반응 측면에서도 위약군 대비 특이점은 없었다”고 강조했다.

단일 보험 체계인 한국, PCSK9 억제제 사용에 대한 “큰 그림 그릴 수 있어”

레포어 박사는 미국과 다른 한국의 단일 보험 체계에 대해 언급하며, PCSK9 억제제에 대한 비용효과 등을 감안해 급여 적용할 판단할 필요가 있음을 시사했다.

그는 “’프랄런트’와 같은 치료제는 미국과 같이 여러 개의 사보험이라든지 복잡한 보험체계를 가지고 있는 국가에 비해 단일 지불제, 단일 보험체계를 가지고 있는 한국과 같은 국가가 채택하기에 훨씬 더 적합한 치료제”라며, “한국은 전 국민 건강보험제도가 있고 모든 국민을 이른바 '요람에서 무덤까지' 책임지는 의료보험 체계이기 때문에 큰 그림을 볼 수 있는 여지가 충분이 있다고 생각한다”고 강조했다.

한국처럼 평생 환자들을 돌보고 있는 시스템이라면 개별 환자가 어떤 질환을 가지고 치료를 받을 때 그 순간에 지출되는 약제비만 볼 것이 아니라, 이 환자가 치료를 받지 못해서 입원하고, 질환이 악화되어서 심부전이나 협심증 등의 합병증, 장애가 생겼을 때 사회적인 비용을 지불해야 한다는 점을 고려해야 한다는 것이다. 

레포어 박사는 마지막으로 “약제비가 조금 더 높은 것을 사용하면 그 순간에는 부담이 될 수도 있겠으나, 이 약을 사용함으로써 전반적으로 받을 수 있는 혜택이 무엇인가, 이 치료제를 활용했을 때 얻을 수 있는 이점과, 치료제를 활용하지 않았을 때 나타나는 사회적 비용(질병을 치료하지 않아서 나타나는 장애나 그로 인한 사회적 부담) 등을 충분히 비교하고 평가해야 할 필요가 있다”고 제언했다.