알츠하이머병 치료제 현황은?

시장 수요는 높으나 아직 허가된 약물은 1% 미만

알츠하이머병 치료제 개발이 또 중단됐다. 베링거인겔하임은 초기 알츠하이머 환자를 대상으로 개발 중이었던 PDE9A 억제제 ‘BI409306’의 임상 2상을 중단했다고 9일 밝혔다. 외신에 따르면, 베링거일게하임은 임상 2상 Top line date는 공개하지 않았지만, 인지기능 향상효과를 증명해 내는 데 실패한 것으로 알려졌다. 이처럼 알츠하이머병 치료제 개발은 쉽지 않다. 이는 아직 알츠하이머병의 발병 기전과 원인이 명확하게 밝혀지지 않았기 때문이다. 현재까지는 뇌 속에 있는 Amyloid-β와 τ단백질의 응집이 병리적 특징으로 관찰되고 있지만, 이 역시 알츠하이머병이 가진 근본 원인으로 확정되지 않은 실정이다. 심지어 Amyloid-β와 τ단백질을 표적으로 하는 약물개발은 대부분 임상단계에서 실패해 이들 단백질을 표적으로 치료가 가능하다는 임상증거는 전무하다./알츠하이머치료제 개발은 아직 더디기만 하지만 유병인구는 고령사회를 맞이해 점점 증가하고 있다. 시장조사전문기관 GBI Research에 따르면, 경도 인지장애를 제외한 세계 알츠하이머병 환자는 2014년 약 785만 명에서 2021년 약 17%이상 증가한 약 920만 명을 기록할 것으로 전망됐다. 또한 전체 알츠하이머병 유병인구의 약 70% 이상은 치료를 받고 있어 알츠하이머병 치료제 시장은 확대될 것으로 예측된다. / 이에 메디포뉴스는 한국보건산업진흥원이 올해 2월 발간한 보고서 ‘고령사회 글로벌 제약시장 분석’ 중 알츠하이머병 치료제 글로벌 시장분석을 토대로 국내외〮 알츠하이머병 치료제 개발 동향을 전한다. [편집자주]

◆제네릭 출시, 항체치료제 개발 등으로 오리지널 제제 시장규모 감소 

고령화로 인해 전체 알츠하이머병 치료제 시장은 증가하나 오리지널 제제의 특허가 만료됨에 따라 오리지널 제제 약물의 매출은 감소하고 있는 것으로 나타났다. 

2015년 기준 오리지널 매출액만 집계하면 세계 매출은 나멘다(성분명: Memantime)이 약 14억 3,000달러로 가장 높았고, 이어 엑셀론(성분명; rivastigimine), 아리셉트(성분명; donepezil), 라자딘(성분명; galantamine) 순으로 나타났다. 이러한 오리지널 제제 약물 시장 규모는 특허가 만료됨에 따라 제네릭이 출시되고, 항체치료제 개발 등으로 인해 점점 감소하고 있는 것으로 나타났다. Datamonitor Healthcare에 따르면, 나멘다는 2015년 기준 약 14억 달러의 매출을 기록했으나 2016년에는 10억 달러까지 감소할 것으로 예측됐다. 

Datamonitor Healthcare에 따르면, 2015년 알츠하이머병 치료제 세계 시장규모는 약 3조 5,000억원이었고, 2024년까지 약 4배 이상 성장해 약 12조 6,000억 원에 달하는 시장으로 형성할 것으로 전망됐다. 이는 알츠하이머병이 약물치료와 관리를 통해 진행을 늦출 수 있다는 인식이 확산되면서 약물 치료가 활발해 지고 있기 때문이다. 우리나라 알츠하이머병 치료제 시장도 증가하고 있는 것으로 나타났다. 보건의료빅데이터개방시스템 자료에 따르면(보험급여 청구액 기준), 우리나라 알츠하이머병 치료제 사용 규모는 2016년 기준 약 2,155억원인 것으로 집계됐다. 이는 5년에 비해 120% 증가한 수치이다. 

◆알츠하이머병 치료제 최종 허가 성공률 1% 미만

알츠하이머병 유병 인구가 늘어나면서 새로운 치료제를 개발하려는 제약사의 연구는 늘고 있으나, 최종 허가 성공률은 1%미만인 것으로 조사됐다. 

2002년부터 2012년까지 알츠하이머병 치료제 후보물질 244개에 대한 미국 임상시험 데이터베이스 데이터를 분석할 결과, 임상 단계별 실패율은 2상 진입 후보물질이 72%, 3상에 진입한 후보물질은 92%, 허가를 받고도 99.6%의 치료제는 시장에 실제 제품으로 나오지 못하는 것으로 집계됐다. 또한, 2014년 GBI Research에 따르면, 알츠하이머병 치료제 파이프라인의 약 80%는 ‘탐색 및 전임상 단계’인 것으로 조사됐다. 

치료제 유형별 파이프라인을 살펴보면, 기존에는 AChEI(Acetylcholinesterase Inhibitor) 등 신경전달물질 농도를 일시적으로 상승시켜 인지 개선효과를 보이는 치료제 중심으로 파이프라인이 형성됐다면 최근 Amyloid-β와 τ단백질을 표적으로 하는 파이프라인 비중이 높아지고 있는 것으로 나타났다. 특히, 알츠하이머병 파이프라인의 약 30%는 바이오 의약품이며, peptide 및 단일클론항체의 비중이 높은 것으로 나타났다.  

◆알츠하이머병 치료제도 바이오 의약품 개발 늘어

Amyloid-β와 τ단백질 β-secretase를 표적으로 하는 바이오 의약품의 연구가 활발히 이뤄지고 있다. 

Amyloid-β 표적 항체 치료제는 2016년 바이오젠에서 165명의 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 실시한 임상 1b상 연구에서 항체치료제 아두카누맙의 Amyloid-β 단백질 제거 및 인지기능 향상의 효과를 입증했다. 이러한 임상 결과를 바탕으로 북미, 유럽, 아시아 등 20여 개국에서 초기 환자 2,700명을 대상으로 2상 없이 바로 3상에 진입한 상태다. 아두카누맙 외에도 2016년 기준 크레네주맙은 2상과 3상을 진행 중이고, 간테네루맙은 3상을 재개했다. 물론 아직까지 Amyloid-β 표적 항체 개발은 임상 실패율이 매우 높다. 2012년에 화이자 바피네주맙이 임상3상을 중단했고, 일라이릴리 솔라네주맙 역시 2016년에 임상 3상을 중단했다. 그러나 GBI Research는 향후 아두카누맙이 허가된다면, Amyloid-β 표적 치료제가 전체 알츠하이머병 치료제 시장에서 2018년 1.7%에서 2024년에 73%의 압도적인 시장 점유율을 보일 것으로 전망했다.

τ단백질의 축적을 저해하는 파이프라인으로는 싱가포르의 LMTX가 주목 받고 있다. 경증에서 중증도 환자 891명을 대상으로 하는 임상3상 연구에서 LMTX 단독투여 그룹을 중심으로 치매 증상 및 뇌 위축 진행이 억제됐다는 결과가 2016년 AAIC에서 발표됐다. 이외에 AC이뮨의 ACI-35가 임상1상을 진행 중이고, 제넨텍의 항체치료제가 1상을 진행하고 있다. 

BACE(β-secretase)를 저해해서 Amyloid-β를 생성을 저해하는 후보물질인 MSD의 베루세스테는 올해 허가가 전망됐으나 임상3상에서의 개발이 지난해 2월 중단됐다. 그러나 증상이 없거나 미약한 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 하는 별도의 임상시험을 계속 진행되고 있다. 이외에 일라이릴리와 아스타라제네카가 함께 개발중인 AZD3293는 FDA Fast Track 대상으로 2016년 8월 선정됐다. 

정순규 한국보건산업진흥원 제약바이오글로벌팀 팀장은 보고서에서 “알츠하이머병도 약물치료와 관리를 통해 예방할 수 있다는 인식이 높아지고 있어 조기 진단 및 치료에 대한 수요가 증가할 것이다”라고 전망했다. 이어 정 팀장은 “학계에서도 신경손상이 너무 많이 진행돼 치료가 어려워지는 시점에 이르기 전에 비교적 초기 단계의 환자를 대상으로 진단하고 치료하는 것의 중요성이 논의되고 있으며, 약물 개발 역시 여기에 초점을 맞춰야 할 것이다”며 경증 알츠하이머 환자를 대상으로 한 약물 개발의 필요성을 강조했다.