[알레르기내과] 천식, 새로운 치료와 전망

신유섭(아주대병원 알레르기내과 )

천식은 기침, 호흡곤란, 천명음, 가슴 답답함을 주된 증상으로 하는 만성 기도의 염증 질환으로 서구화된 생활방식, 대기오염의 증가, 기후변화로 인한 알레르기 항원의 증가 등으로 인해 그 유병율이 세계적으로 증가하고 있다. 국내에서도 소아에서 10~15%, 성인에서 5~10%의 인구가 천식 증상을 가지고 있는 것으로 조사되었으며, 주로 어린 나이에 발병하고 완치를 기대하기 힘든 천식의 특징으로 인해 한 번 진단된 후에는 거의 평생 동안 증상이 지속되며 환자를 괴롭히는 병이라고 할 수 있다.

 

1980년대 흡입스테로이드 약제가 천식 환자에서 사용되기 시작한 이후 많은 천식의 사망률과 이환율이 감소하였지만, 아직도 약 10%의 천식 환자에서는 흡입스테로이드 약제에 반응하지 않고 병이 계속 진행하는 중증천식 환자가 존재하며, 이 중증천식 환자들은 잦은 입원과 악화로 많은 의료비용을 소모하기 때문에 환자 개인에게나 사회에 많은 비용적인 부담을 주고 있는 것이 현실이다.

 

과거에는 천식을 단순히 단일한 질병으로 생각했지만 최근 많은 연구들에서 천식은 다양한 원인과 표현형을 갖는 질병의 복합체라는 개념이 대두되었다. 예를 들어, 알레르기 천식은 주로 젊은 나이에 발병하며 비염과 아토피피부염 등 다른 알레르기 질환을 가지며 호산구가 질병의 주된 염증세포가 된다는 특징을 가진다. 중년에 발병하는 천식은 여성에서 주로 발병하며, 호산구가 많이 있으나 흡입스테로이드에 효과가 적은 특징이 있고, 고정된 기류제한과 천식을 동시에 가지는 Asthma COPD Overlap (ACO)의 경우에는 발병이 오래되고 흡연자의 비중이 높으며 기도개형이 많이 진행된 특징을 가지고 있다.

 

천식의 원인이 다양한 만큼 병인기전도 다양하게 밝혀지고 있지만, 현재의 천식 가이드라인인 Global initiative for asthma (GINA) 가이드라인에서는 천식을 폐기능, 악화 정도, 증상, 치료의 반응 등에 따라 원인을 고려하지 않은 채 하나의 치료방침에 맞춰 치료하도록 권고하고 있어 중증천식을 비롯한 현재 치료에 반응하지 않는 천식 환자에게 확실한 해결법을 제공하지 못하고 있다.

 

따라서, 현재 연구되고 있는 천식의 새로운 치료제들은 천식 원인에 따라 병의 바이오마커 (biomarker)를 규명하고 그 바이오마커에 따라 치료하는 것이 치료의 핵심인데, 이는 미래 의학인 정밀의료와 개인별 맞춤치료에 기초가 될 수 있다. 이 글에서는 천식에서 새로이 각광받는 천식의 치료제들에 대해 알아보려고 한다.

항 IgE항체 치료제

Omalizumab (Xolair^®)은 알레르기 항체인 IgE에 대응하는 재조합 단클론항체로써 미국 FDA에서는 2003년에 한국 식약처에는 2008년에 허가가 되어 사용 중인 약이다. 약의 작용 기전은 혈액 내에 돌아다니는 IgE에 약제가 결합하여 알레르기 염증의 주된 세포인 mast cell이나basophil과 같은 작동세포에 IgE 가 붙는 것을 방해하고 이로 인해 알레르기 염증 반응이 일어나지 못하게 하는 것이다. Omalizumab이 체내에 들어가면 1시간 이내에 IgE의 양을 감소시키며, 투여 후 7~8일에 최대 효과를 나타나고 약제의 반감기는 26일 정도되는 것으로 알려져 있다. Omalizumab은 현재 국내에서 천식 치료제로 허가를 받고 사용 중에 있으며, 기존 치료 약제에 잘 반응을 하지 않는 두드러기에서도 우수한 효과를 보이고 있다.

 

여러 임상 연구에 따르면 천식 환자에서 Omalizumab을 투여한 후 환자의 폐기능, 천식 악화, 주간 증상, 야간 증상, 천식으로 인한 삶의 질 개선이 뚜렷이 관찰되었으며, 이외에도 천식으로 인한 입원과 응급실 방문 횟수, 흡입스테로이드, 속효성 기관지 확장제와 같은 약제의 사용 빈도와 용량이 줄어 드는 것이 관찰되었다. 이런 효과는 omalizumab을 투여 받는 환자의 호기산화질소, 호산구, periostin이 높을수록 증가되었는데 즉, 환자가 Th2의 염증 반응을 가지고 있을 때 효과가 더 증가 된다고 볼 수 있었다. 뿐만 아니라, 한 연구에서는 6년간 omalizumab을 치료한 천식 환자에서 약제 중단 후 3년간 더 추적관찰 해 보았을 때에도 천식의 폐기능, 야간 증상 등이 악화 없이 유지 된다고 보고하였는데, 이는 mast cell과 basophil과 같은 알레르기 염증의 작동 세포에서 IgE에 결합하는 수용체인 FcRI 자체를 하향조절 (down regulation)하는 효과에 기인하는 것으로 생각되고 있다.

 

1. 항 IL-5 치료제

IL-5는 알레르기의 주된 염증세포인 호산구의 성장, 활동, 증식에 관여하는 핵심적인 사이토카인으로 이를 억제할 경우 호산구 수를 감소시켜 알레르기 염증을 억제할 수 있을 것이라는 개념을 가지고 약물이 개발되었다. IL-5는 현재 두 가지 방법으로 약물이 개발 중인데, 첫째는 혈중에 있는 IL-5에 약물이 직접 결합하여 IL-5가 수용체에 작용을 못하게 하는 방법이고, 둘째는 IL-5와 결합하는 수용체 (IL-5 Receptor )에 직접 약물이 결합하여 IL-5의 작용을 억제하는 방식이다. 전자에 속하는 약물로는 Mepolizumab, Reslizumab이라는 약물이 있으며, 후자에 속하는 약물에는 Benralizumab이라는 약물이 개발 중이다.

 Mepolizumab (Nucala^®)은 미국과 유럽에서 2015년에 허가를 받은 약제로 12세 이상의 중증천식 환자에서 기존의 유지약제로 조절이 잘 되지 않을 때 추가하는 약으로 2016년부터 GINA 가이드라인에 올라가 있다. 매 4주마다 100mg씩 피하주사로 투여하며 Mepolizumab을 투여한 후 천식 악화의 빈도가 감소하고 폐기능, 천식 조절, 천식에 의한 삶의 질이 개선된다고 보고하였는데 모든 천식 환자에게 의미 있는 효과가 나타나는 것은 아니며, 호산구가 높은 천식 환자에서는 위에서 언급한 효과가 모두 의미 있게 나타났지만, 호산구가 낮은 천식 환자에서는 효과가 미미하게 나타나서 Mepolizumab의 사용에는 호산구의 상승이 주요한 바이오마커로 사용된다.

Reslizumab (Cinqair^®)은 역시 미국과 유럽에서 2016년에 허가를 받았으며 12세 이상의 중증천식 환자에서 기존의 유지약제로 조절이 잘 되지 않을 때 추가하는 약으로 2017년부터 GINA 가이드라인에 올라가 있다. Reslizumab은 4주마다 3mg/Kg의 용량을 정맥 주사하여 투여하는 것으로 되어 있으며 연구에 따르면 Mepolizumab과 유사하게 천식 악화를 줄이고, 폐기능 증가, 삶의 질 개선, 천식 조절 개선의 효과가 있었다. Reslizumab도 기존의 연구가 호산구가 400/l이상인 천식 환자를 대상으로 나온 결과이기 때문에 호산구가 낮은 환자보다 높은 환자에서 효과를 기대할 수 있는 약제로 알려져 있다.

Mepolizumab과 Reslizumab 두 약제 두 약제 모두 국내 식약처에 허가를 기다리고 있는 상황이며 미국에서 약제 가격이 Mepolizumab의 경우에는 1년에 약 32,500$, Reslizumab의 경우에는 100mg 한 병당 약 1,000$임을 고려할 때 국내에서 시판이 허가되어도 비싼 가격으로 인하여 일부 중증천식 환자에서만 사용이 될 수 있을 것으로 생각된다.

Benralizumab은 IL-5 Receptor 에 결합하여 IL-5의 작용을 직접 억제할 뿐만 아니라 항체의존성세포독성(antibody dependent cellular cytotoxicity) 작용을 통해 알레르기의 주된 염증세포인 호산구를 직접 사멸시키는 효과도 있다. 현재까지 발표된 임상 연구에 따르면 Benralizumab을 4주나 8주 간격으로 피부 주사를 하였을 때, 천식 악화가 줄어들고 폐기능의 증가, 천식 증상 개선이 관찰되었는데, IL-5에 직접 결합하는 약물인 Mepolizumab이나 Reslizumab과 달리 천식 환자가 처음에 가지고 있는 호산구 수에 관계없이 효과를 나타내는 특징을 볼 수가 있었다.

항 IL-4 치료제와 항 IL-13 치료제

IL-4는 T세포의 발달에 관여하여 알레르기 염증에 중요한 2형 T세포로 분화를 촉진시키며, IL-13은 호산구 염증, 기도 개형, 기도 과민증 등 천식 발생의 전반적인 과정에 관여하는 사이토카인으로 알려져 있다. IL-4와 IL-13은 서로 독립된 사이토카인이지만 그 수용체는 공유하는데, 두 물질의 수용체에 IL-4 Receptor 가 공통적으로 들어가 있어 이를 억제할 경우에는 IL-4와 IL-13을 모두 억제하는 효과를 나타날 수 있다. 현재 IL-13에 직접 약물이 결합하여 억제 효과를 나타내는 물질로는 Lebrikizumab과 Tralokinumab 이라는 약물이 개발 중이며, IL-4 Receptor 에 직접 약물이 결합하여 IL-4와 IL-13을 모두 억제하는 약물로는 Dupilumab이라는 약물이 개발 중에 있다.

Lebrikizumab을 이용한 임상 연구에서 조절이 잘되지 않는 천식 환자를 대상으로 Lebrikizumab을 투여하였을 때 약물의 효과는 periostin의 측정 정도에 따라 다르게 나타남을 보였다. Periostin은 IL-13에 의해 기관지 상피 세포에서 분비되는 단백질로 IL-13에 대한 바이오마커로 사용될 수 있다. 즉, Lebrikizumab 투여 전 periostin이 높게 측정되었던 환자들에서는 폐기능의 증가가 유의하게 나타났지만, periostin이 낮은 환자들에서는 폐기능의 증가가 미미하였다. 하지만 후속 연구들에서 periostin이 높게 나온 천식 환자라도 Lebrikizumab 투여 후 천식 악화 억제에 대한 효과에서 미미하여 아직 추가 연구가 필요한 상태이다.

또한 Tralokinumab도 2주나 4주 간격으로 300mg을 피하 주사로 투여하였을 때 천식 악화가 유의하게 감소하지 않았고 천식 조절 정도나 천식으로 인한 삶의 질 개선이 뚜렷이 나타나지 않았다. 하지만 바이오마커로 periostin이나 DPP-4가 높은 환자를 대상으로 하였을 경우에는 유의한 차이를 보여 Tralokinumab도 역시 periostin과 DPP-4가 바이오마커로 사용될 가능성이 있으며 현재 추가 연구 중에 있다.

Dupilumab은 앞에서 언급한대로 IL-4와 IL-13을 모두 억제하는 물질로 천식과 아토피 피부염 등 여러 알레르기 질환에서 활발히 연구가 되고 있는 약물이다. 천식에서 Dupilumab을 피하 주사 하였을 때 투여 전보다 폐기능의 증가, 천식 악화 감소, 조절 정도, 호기 산화질소 수치가 모두 개선 되었으며, 특히 천식 환자가 처음에 가지고 있는 호산구 수에 관계없이 모두 효과를 나타냈다. 또한 아토피 피부염에서도 Dupilumab을 1주나 2주 간격으로 피하 주사 하였을 때 가려움증의 개선, 피부 증상 정도, 습진 면적의 감소, 아토피 피부염으로 인한 삶의 질 개선이 모두 유의하게 호전됨을 보였다.

 

기타 개발 중인 치료제

IL-17은 T세포의 아형인 Th17에서 분비되는 사이토카인으로 호중구성 기도 염증에 관여한다고 알려져 있다. IL-17A에 결합하는 Secukinumab과 같은 단클론항체 약물은 건선과 류마티스 관절염 등 IL-17에 의해 매개되는 질환에서는 이미 효과가 입증된 적이 있으며, 천식에서도 2상 임상 연구가 진행되었으나 현재는 효과 부족으로 중단된 상태이다. 이외에도 IL-17 수용체에 대한 단클론항체 약물인 Brodalumab도 최근 중증 천식 환자를 대상으로 연구가 되었으며, 일차 유효변수인 천식 조절 정도를 유의하게 호전시키지 못하여 역시 추가적 연구가 중단된 상태이다.

 Prostaglandin D2는 비만세포 등에서 분비되어 천식에서 기관지폐포세척액에서 농도가 증가되어 있으며, 천식의 악화와 알레르기 염증 반응의 증가에 관여하는 물질이다. 따라서, 이를 억제하기 위한 CRTH2 길항제가 임상 시험 중에 있으며 현재까지의 연구 결과에서 천식 관련 삶의 질을 개선 시키고, 폐기능의 유의한 호전을 보였는데, 특히 폐기능의 경우에는 FEV1이 70%이하인 환자에서만 개선이 되었다. 특히 CRTH2 길항제의 경우 먹는 약으로 개발되고 있어 위에서 언급한 다른 약제들과 차별화되고 있으며 향후 추가 연구가 더 필요한 상태이다.

1. 결론

   최근 천식에 대한 연구가 지속되면서 천식의 다양한 표현형이 분류되고 있으며, 여기에 따라 진단과 치료 효과 판정을 위한 바이오마커가 개발되고 있다. 천식의 치료제도 이 표현형에 따라 연구되고 있어 단클론항체 치료제를 비롯한 많이 약제들이 효과가 입증되었고 일부는 이미 시판되고 있으며, 향후 계속 새로운 약이 시장에 나올 예정이다.

   하지만 약제 사용에 앞서 약제의 비용-효과적 판단을 먼저 고려해야 하며, 정확한 진단에 따라 가장 효과적인 약을 처방하는 것이 알레르기 분야의 개인 맞춤형 치료 및 정밀 의학으로 발전하는 길이라 생각한다.

2.