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임상최신지견


[내분비내과] DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제

이용호(연세의대 세브란스병원 내분비내과)

개론

2형 당뇨병 환자에 대한 경구 치료약 선택에 있어서, 일차 약제는 메트포르민(Metformin)이지만, 메트포르민 단독요법 만으로는 목표 혈당으로의 조절이 어려운 경우가 많으므로, 대다수에서 2제 혹은 3제 병합요법으로 혈당 조절을 하게 된다. 일부에서는 당뇨병의 발병 기전과 관련된 다양한 표적기관에 약제가 동시에 작용하도록 초기에 병합요법을 권장하는 연구결과도 있다.

 

실제로 당뇨병 환자를 진료하는 의사들은 임상 현장에서 메트포르민 이외에 다양한 경구 당뇨병 약제들을 처방하고 있으며, 그 과정에서 약제에 대한 비교 및 선택에 있어서 고민하게 되는 경우가 많다. 일차 약제는 학회의 권고 및 현 급여체계에 있어서 고민의 여지가 적지만, 이른바 이차 약제의 선택에 있어서는 명확한 정답이 없으며, 서열화 시킬 수 없는 상황이다.

 

DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제는 경구 당뇨병 약제 중에서 가장 최근에 나온 두 가지 약이라 할 수 있다. DPP-4 억제제는 10년 간의 정착 및 성장 과정을 통해 현재 가장 선호되는 이차 약제로 자리 잡았고, SGLT-2 억제제의 경우, 2012년에 처음 진입한 최신 당뇨병 약제로, 차별화된 기전과 심혈관계 질환에 대한 우호적인 최근 연구 결과를 바탕으로 하여 빠르게 저변을 넓혀 가고 있다. 이에 저자는 우수한 효과와 안정성을 기반으로 많은 관심을 받고 있는 두 약제에 대하여 살펴보고자 한다. 

 

DPP-4 억제제

1. 소개 및 기전

 경구로 음식물을 섭취하였을 경우, 인슐린 분비 및 작용의 증가를 위해 소장의 상피세포에서 분비되는 일련의 호르몬을 인크레틴(Incretin)이라고 하며, 대표적인 인크레틴에 해당하는 GLP-1 (Glucagon-like peptide-1), GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide) DPP-4 (Dipeptidyl peptidase-4)라는 효소에 의해 빠르게 분해되기 때문에 체내 작용시간이 매우 짧다 (5분 이내).1~2) DPP-4 억제제는 이러한 분해 작용을 억제함으로써, 인크레틴의 작용, , 음식물의 섭취에 의해 자극되는 인슐린 분비 및 작용시간을 증가시키고, 글루카곤의 분비는 억제함으로써 혈당을 떨어뜨려주고, 내당능을 개선시키는 약제이다.

 2006년 미국 FDA의 승인을 받은 자누비아(Sitagliptin)가 가장 먼저 상용화된 이후로, 가브스(Vildagliptin), 온글라이자(Saxagliptin), 트라젠타(Linagliptin) 9종의 DPP-4 억제제가 현재 국내에서 처방 가능하며, 혈당 강하 효과 및 안정성 측면에서 우수하여 경구 당뇨병 약제 중 가장 높은 시장 점유 증가율을 자랑하고 있다.

 

2.  효과

 DPP-4 억제제는 당화혈색소(HbA1c)를 평균적으로 약 0.7% 정도 감소시켜주는, 중등도의 혈당 강하 효과를 나타내며 (Table 1), 아시아인에서 더 좋은 효과를 보이는 것으로 보고된 바 있다.3) 메트포르민만으로 혈당 조절이 잘되지 않는 환자에 있어서 병합요법시 약 0.6% 정도의 추가적인 혈당 강하 효과를 보였으며,4) 설포닐유레아(Sulfonylurea), 티아졸리디네디온(Thiazolidinedione) 등과 같은 기존 약제와의 병합 및 3제 요법에 있어서도 혈당 조절에 있어 좋은 결과를 나타냈다.5) 설포닐유레아와는 달리 혈당이 높을 때만 인슐린 분비를 촉진하는 GLP-1의 기전 때문에 저혈당의 위험을 증가시키지 않는 장점을 가지고 있어,6) 안정성 측면에서도 일차적으로 우수한 평가를 받았다.

 

 DPP-4 억제제의 또다른 장점이라면 체중에 대한 중립적인 영향, 즉 체중을 증가시키지 않는다는 점을 들 수 있다. 주사제인 GLP-1 효현제와 같이 체중을 감소시키지는 않으나, DPP-4 억제제는 일관되게 체중에 대한 중립적인 효과를 보였으며,7) 이는 기존 약제인 설포닐유레아, 티아졸리디네디온에 비해 우월한 점이라 할 수 있다. 관련된 기전은 아직 명확하게 밝혀지지는 않았으나, 장을 통한 지질 흡수의 저해 또는 교감신경계 관련 물질 증가를 통한 지방 분해 및 산화의 촉진 등이 제기된 바 있다.8)

 

 경구 당뇨병 약제의 심혈관계 영향은 아반디아(Rosiglitazone)의 사례를 통해 상당히 관심이 높아진 바 있는데, DPP-4 억제제의 경우에는 체중의 경우와 비슷하게 중립적인 결과를 보였다. TECOS(Sitagliptin), EXAMINE(Alogliptin), SAVOR-TIMI 53(Saxagliptin)과 같은 대규모 임상연구를 통해 DPP-4 억제제는 심혈관계 사망률을 증가시키지 않는 것으로 보고되었으며,9~11) 다른 종류의 DPP-4 억제제에 대한 일부 연구는 현재 진행 중이다. 하지만, Saxagliptin (전체 데이터) Alogliptin (하위그룹 분석데이터)의 경우, 심부전에 의한 입원이 약제 사용군에서 유의하게 증가하는 예상치 못한 결과를 확인하였으며, 이러한 원인에 대해서는 DPP4 억제제에 의한 심박동 증가 등이 제시되었지만 아직까지 명확하지 않은 상황이다. 또한 코호트 연구 및 대규모 의무기록/청구데이터 등의 경우 상반된 결과를 보고한 바 있어 아직까지 충분한 연구결과를 기다려 봐야할 것으로 생각된다. 이는 몇몇 초기 연구 및 분석을 통해 DPP4 억제제가 심혈관계 기능을 개선시킬 것으로 기대를 모았던 것에 비해서는 다소 실망스러운 결과라 할 수 있겠지만, TECOS연구와 같이 심혈관계 안전성이 입증된 약제도 있기 때문에 향후 추가적인 연구가 필요해 보인다.





3. 부작용

 DPP-4 억제제는 여러 대규모 연구를 통해 전반적인 약제 안정성 측면에서 우수한 평가를 받은 약제로, 소화기 증상이나 호흡기 감염, 피부 관련 증상 등이 부작용으로 보고된 바 있으나, 발생률 및 중증도 모두 낮은 수준이거나, 여러 연구를 통해 일관되게 보고되지는 않은 상태이다.12) 저혈당의 위험을 높이지 않는 것과 더불어 이러한 안정성은 DPP-4 억제제가 가지는 강점이라 할 수 있다 


 다만, 췌장염 또는 췌장암과 같은 췌장 합병증에 대해서는 아직 결론이 나지 않은 상태로, 향후 연구 결과에 주의를 기울일 필요가 있다. GLP-1에 대한 수용체가 베타세포 이외에 췌관세포에도 존재하기에 인크레틴 기반 치료에 의해 췌관세포의 증식이 발생할 수 있다는 연구13)가 췌장염 및 췌장암 발생에 대한 이론적 가능성을 뒷받침해주는데, 여러 연구를 살펴보면 실제 발생률은 연구마다 상반되게 나타났다. 2016 10월에 발표된 메타분석에서는 DPP-4 억제제 복용군에서 급성췌장염의 상대위험도가 1.57배 유의하게 증가하였으나, 췌장암의 경우는 증가하지 않았다(상대위험도 0.54)고 발표된 바 있으며,14) 이러한 췌장 관련 부작용에 대해서는 아직까지 추가적인 연구 결과를 기다려 보아야 하겠다.  


SGLT-2 억제제


1. 소개 및 기전

SGLT(Sodium-Glucose Cotransporter)는 콩팥 세뇨관에서의 포도당 재흡수를 담당하는 수용체이며15), 특히 SGLT-2는 근위세뇨관에 분포하여 포도당 재흡수의 90% 정도를 담당한다.16) 2형 당뇨병 환자에서는 정상인에 비해 SGLT-2가 과발현되어 있으며, 이를 통한 포도당의 재흡수는 고혈당을 유발하게 되는데, SGLT-2 억제제는 이러한 작용을 억제하여, 소변을 통해 포도당이 배출되도록 유도하는 약제로, 베타세포 기능 및 인슐린 저항성과는 독립된, 독자적인 기전을 가지고 있다.


2012년 유럽에서 승인 받은 포시가(Dapagliflozin)를 필두로 하여, 슈글렛(Ipragliflozin), 자디앙(Empagliflozin)이 현재 국내에서 사용되고 있다. 


2. 효과

SGLT-2 억제제는 단독 또는 병합요법의 형태 모두 효과적으로 혈당을 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 체중 및 혈압 강하 효과, 그리고 최근에는 심혈관 질환으로 인한 사망률 감소 효과까지도 보고되고 있다.


 혈당 강하 효과의 경우, 단일요법으로 사용하였을 때 당화혈색소를 평균적으로 약 0.6%에서 1%까지 감소시키는 결과를 나타내었으며, 이는 DPP4 억제제보다는 약간더 우수한 정도라고 볼 수 있다. 메트포르민과 SGLT-2 억제제 병합요법의 경우, 약제의 종류에 따라 0.54~1.29%까지 추가적인 혈당 강하 효과를 보였으며,17~19) Glimepiride, Pioglitazone, Sitagliptin Insulin과 같은 약제와 병용 투여시에도 부가적인 당화혈색소 감소 효과가 약 0.6% 내외로 나타나,17~30) 다른 당뇨약과의 병합치료에도 유용하게 사용할 수 있음이 입증되었다. 


 혈당 강하라는 본질적인 효과 외에도 SGLT-2 억제제는 부가적인 긍정적인 효과를 나타내었는데, 그 중 대표적인 것은 체중 감소이다. 여러 임상 연구 결과, 위약 대비 약 2~3 kg 의 체중 감소 효과가 관찰되었으며, 2013년에 시행된 메타분석 상으로는 평균 1.74 kg의 체중 감소 효과가 있는 것으로 보고되었다.31) 포도당 배출을 통한 열량 소실 효과 및 삼투성 이뇨를 통한 체액 감소 효과가 체중 감소의 주된 기전으로 여겨진다. 체중 감소와 더불어서 혈압 강하 효과 또한 나타났는데, 앞서 언급한 메타분석 결과, SGLT-2 억제제는 위약 대비 수축기 혈압이 약 4 mmHg, 이완기 혈압이 약 2 mmHg 감소되었다.31)  


 심혈관계 질환과의 관련성의 경우, 초기에 발표된 연구에서는 포시가와 인보카나(Canagliflozin)가 심혈관 질환의 위험도를 높이지는 않는 것으로 발표되었으나,32~33) Empagliflozin의 경우, 2015년에 발표된 EMPA-REG OUTCOME 연구를 통해 심혈관 사망 및 전체 사망률 감소 효과를 입증하였다. 특히 약제 투여 초기부터 즉각적인 심혈관계 질환 위험 감소 효과를 보여, 혈당 강하 효과에 의한 2차적인 효과가 아니라 SGLT-2 억제제 자체의 다른 효과로 인해 신속하게 되고 있다. 해당되는 기전으로는 체중 및 혈압 감소 효과, 그리고 이뇨작용에 의한 심부전에 의한 사망 감소, 요산 배출 증가 등이 제기되고 있으며, 그외 다양한 기전에 대하여 현재 연구가 진행되고 있다.34) Empagliflozin 이외 다른 SGLT2 억제제의 추가적인 데이터가 나와야 하겠지만, 심혈관계 질환에 있어서 중립성을 넘어선 보호 효과까지 보고되었다는 점은 SGLT-2 억제제의 큰 장점이라 할 수 있다.


3. 부작용

SGLT-2 억제제는 기전상 단독요법시 저혈당을 발생시키지 않는 것으로 알려져 있으며, 기타 안전성과 부작용 측면에서도 우수한 평가를 받았다.


소변을 통해 포도당을 배출시키는 작용 기전으로 인해, 세균 및 진균에 의한 요로생식기 감염의 위험성은 높이는 것으로 보고되었는데, 메타분석 상 요로감염의 경우 위약 대비 1.3, 생식기감염의 경우 3.5배 높은 것으로 보고되었다.35) 생식기감염의 경우, 남성에서는 약 2~4%, 여성에서는 약 7~10% 더 많이 발생하는 경향을 보였으며, 대부분 일차적인 표준 항생제 치료에 잘 반응하여 임상적으로 큰 문제가 되지 않았다.17),24) 요로감염의 경우에도 SGLT-2 억제제 사용군에서 신우신염을 포함한 중증 감염이 발생하는 경우는 극히 드물었으며, 마찬가지로 일차적인 치료에 잘 반응하여, 약제 중단을 필요로 하는 경우는 드물었다.36~37)  


 삼투성 이뇨를 통한 탈수 위험 또한 제기된 바 있는데, 실제로 SGLT-2 억제제 복용시 소변량이 평균적으로 약 350cc 증가되는 것으로 알려져 있지만 아직까지 임상적으로 유의 할 만한 심한 탈수 관련 부작용 보고는 거의 없다. 하지만, 탈수에 대한 대처가 떨어질 수 있는 고령의 환자에서는 이러한 위험도가 높아질 수 있으며, SGLT-2 약제에 따라 75세 또는 85세 이상에서는 처방을 권고하지 않는다 (Table 2). SGLT-2 억제제를 복용하는 환자들은 하루 2`3잔 정도 추가적으로 수분을 섭취함으로써, 탈수를 예방하는 것이 추천된다 


 SGLT-2 억제제는 신장을 통한 포도당 배출이 주 기전이기 때문에, 신기능이 유지되는 환자에서 그 효과가 나타날 수 있다. 각 약제에 따라 신기능이 저하된 경우에는 사용이 권고되지 않는다 (Table 2). 신기능과 관련하여, SGLT-2 억제제 사용시 사구체 여과율 (eGFR) 감소 문제 또한 제기된 바 있는데, 사용 초기에는 약 10% 정도 감소하였으나 장기적으로 서서히 회복되는 경향을 보였다.38~39) 이러한 사구체 여과율 감소는 사구체 손상에 의한 것이 아니라, 당뇨병에 흔히 동반되는 요세관토리되먹임 (Tubuloglomerular feedback) 저하 및 이를 통한 과여과 (hyperfiltration) 작용을 SGLT-2 억제를 통해 교정함으로써 발생하는40~41), 일견 긍정적인 효과로도 해석할 수 있다. 최근 Empagliflozin이 당뇨병성 신증의 악화를 예방하는 대규모 임상 연구 결과가 보고되어, 이러한 신기능 저하에 대한 우려는 높지 않다고 생각된다. 


마지막으로, 최근 수면 위로 떠올랐던 부작용인 케톤산 혈증을 들 수 있다. 가능한 기전으로는 SGLT-2의 억제 및 이를 통한 소변으로의 포도당 배출로 인하여 인슐린 분비는 감소되고, 글루카곤 분비를 증가시킴으로서 지방조직에서의 지질 분해가 증가하고 간에서의 케톤체 생성이 촉진됨으로 초래되는 현상으로 추정되고 있으며42), 일반적인 당뇨병성 케톤산혈증에 비해 혈당이 그리 높지 않은 경향을 보인다 (혈당 200mg/dl 이하). 학계에서는 이러한 케톤산혈증이 제2형 당뇨병 환자에 있어서 SLGT-2 억제제 사용을 재고해야 할 만큼의 인과 관계는 아직 없는 것으로 판단하고 있으나, SGLT-2 억제제를 복용하는 환자에서 산증과 관련된 증상(오심, 구토, 복통, 과도한 갈증, 비일상적 피로, 호흡 곤란 등) 여부를 면밀히 관찰하고, 이에 대한 환자 교육을 권고하고 있다. 더불어, 1형 당뇨병과 같이 국내에서 승인 받지 않은 적응증의 환자에서의 SGLT-2 억제제 처방을 삼가도록 권고하였다 .

 


 


비교 및 결론


기존의 연구 결과 및 2016년 미국 당뇨병학회에서 발표된 메타분석43) 결과를 종합해보면, SGLT-2 억제제가 DPP-4 억제제에 비해 좀 더 강력한 혈당 강하 효능을 보여주었고, 체중 및 심혈관계 사망률 측면에서도 중립적이었던 DPP-4 억제제에 비해 현저한 감소효과를 보여줌으로써 장점을 가진다고 할 수 있다. 하지만 SGLT-2 억제제보다 먼저 출시된 DPP-4 억제제가 장기간의 대규모 임상연구 결과들을 토대로 고령 환자에서의 안정성 및 신기능에 따른 용량을 확립하였음에 반해, SGLT-2 억제제는 아직까지 고령 및 중등도 이상의 신기능 저하자에 있어서의 안정성이 확립되지 않은 상태이며, 생식기감염 등의 위험으로 인해 제2형 당뇨병 환자 중에서 적지 않은 비율을 차지하고 있는 중년 이상의 여성 환자군에게 처방 시 유의해야 하는 점, 그리고 루프계 이뇨제(Loop diuretics) 사용시에는 복용이 제한된다는 점 등은 SGLT-2 억제제의 상대적인 한계점이라 할 수 있다 


이와 같이 DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제는 각각의 단점이 존재하지만, 전반적으로는 우수한 혈당 강하 능력과 약제 안정성을 자랑하는 경구용 당뇨병 약제로서, 2형 당뇨병 환자의 단독 또는 병용 약물 치료에 있어 유용한 선택지라 할 수 있다. 밝혀진 부작용 및 유의 사항에 대하여 충분히 이해하고, 향후 발표될 추가 연구 및 동향에 대하여 관심을 기울인다면, 두 약제 모두 제2형 당뇨병 환자를 진료하는 임상 현장에서 향후 지속적으로 효율적인 당뇨병 치료제로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.


 출처 : 디아트리트 VOL. 17, NO.2


 





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