국내 급여적용 결정된 폐암 치료제 타그리소, 어떤 약인가?

1,2세대 EGFR TKI에 내성 보인 환자에게 효능 입증된 신약

한국아스트라제네카는 13일 더플라자호텔에서 T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제 타크리소(성분명 오시머티닙)의 국내 건강보험 급여결정을 기념해 기자간담회를 개최했다. 

이번 간담회에서는 강진형 서울성모병원 종양내과 교수가 폐암의 종류와 폐암치료제를 설명하고, 타그리소의 임상적 유용성을 발표했다. 이어 김혜련 연세암병원 종양내과 교수는 중추신경계 전이를 동반한 환자를 대상으로 한 타그리소의 하위 분석 연구 결과 및 타그리소 치료 환자 사례를 소개했다. 

메디포뉴스는 강 교수 발제내용으로 바탕으로, 폐암에 대해 알아보고, 타그리소의 작용기전 및 타그리소가 어떻게 획득내성이 생긴 환자에게서 효능을 보이는지 소개한다.

폐암의 80%는 비소세포폐암

세포 모양에 따라 폐암은 크게 2가지로 분류된다. 현미경에서 폐암세포를 관찰했을 때, 불균일한 세포로 구성된 ‘비소세포폐암(NSCLC)’과 균일하고 작은 세포로 구성된 ‘소세포폐암(SCLC)’이 있다. 폐암 환자의 85-90%는 비소세포폐암이다. 

비소세포폐암은 다시 3가지로 분류되는데, 세포모양이 납작해서 이름 붙여진 ‘편평상피세포암’, 순우리말로 샘암이라고 불리는 ‘선암’, 세포의 크기가 커 이름 붙여진 대세포 폐암이 있다. 비세포폐암 약 60%를 차지하는 선암은 기관지의 먼 부분에서 발생하지만 혈행성 전이가 굉장히 빨라 흔히 다른 기관으로 전이가 잘 일어난다.  

타그리소는 EGFR와 T790M 돌연변이에 대항하는 표적항암제 

타그리소는 EGFR-TKI(Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor; 상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나제 저해제)이며, EGFR의 특정 변이 형태인 T790M과 공유결합해 EGFR 변이와 T790M 변이 모두를 선별적(specific)이고, 비가역적으로 저해한다. 

다양한 연구를 통해 2004년 EGFR 돌연변이 유전자가 발암유전자로 밝혀지면서, 이후 암과 관련된 다양한 ‘발암유전자’가 밝혀졌다. 폐암에 관여하는 발암유전자 역시 EGFR 유전자뿐만 아니라, ALK, ROS1 등 다양한 유전자가 발견됐다. 이러한 연구를 바탕으로 기존에 모든 분열하는 세포를 공격해 심각한 부작용을 일으키는 세포독성 항암제에서 발암유전자를 가진 암세포만을 선별해 공격하는 ‘표적항암제’가 나오기 시작했다.   

그렇다면 EGFR 유전자 돌연변이는 어떻게 폐암을 일으킬까? EGFR은 티로신 수용체의 한 종류로, 세포 표면에 발현한다. 이 EGFR에는 EGF 혹은 TNFα가 결합하면 세포 성장과 혈관생성 등 다양한 신호전달(signal pathway)에 일어난다. 그런데 EGFR(수용체, 단백질)이 만들어지는 유전자에 돌연변이가 일어나면 EGFR이 정상범주보다 과도하게 활성화돼 비소세포폐암으로 발전하게 된다.  

 

수많은 임상시험을 거쳐 EGFR 돌연변이에 양성반응을 보이는 1,2세대 EGFR TKI(게피티닙, 이파티닙)가 NCCN에 1차 치료제로 등재됐다. NCCN(National Comprehensive Caner Network)는 세계에서 암을 치료하는 사람들이 가장 많이 보는 암 지침서다. 타그리소는 현재 NCCN에서 권고되는 3세대 EGFR TKI 중 유일하게 가장 높은 등급인 Category 1에 등재됐다. 

그런데 1,2세대 EGFR TKI에 획득내성이 생겼다. 획득내성은 암세포가 항암제로부터 자신을 보호하는 전략이다. EGFR TKI 사용 후, 내성이 생긴 환자에 대해서 조사해 본 결과, 다양한 내성 기전이 보고됐다. 이 내성기전 중 50-60%는 T790M 돌연변이로 나타났다. T790M 돌연변이는 EGFR 유전자의 exon의 20번째 염기서열의 변화로, 이 결과 EGFR TKI의 결합이 헐거워져 기존 EGFR TKI 약제들이 약효가 떨어지는 것으로 나타났다.   

타그리소는 기존 1,2세대 EGFR TKI의 획득내성을 극복했다. 강 교수는 “임상결과 T790M 변이에서는 타그리소가 상당히 강하게 결합해 효능을 보인다”고 말했다. 강 교수는 “타그리소는 불가역적 결합을 보여 오랫동안 약효가 지속될 수 있다”고 강조했다. 

   

“타그리소 임상의 주도적 참여자는 우리나라 환자와 연구자”

강 교수는 “타그리소는 다국적제약회사에서 만든 신약이지만, 타그리소가 신약으로 인정받기 위해 행한 임상시험은 우리나라 폐암환자와 연구자를 통해 이뤄졌다”고 강조했다. 

실제로 타그리소 임상시험에 참가한 우리나라 폐암 환자수는 239명으로, 전체 임상시험 참가자의 22%에 해당한다. 

 

또한 2상 임상결과의 통합분석에 참여한 한국인 66명을 대상으로 진행된 하위분석 결과, 종양의 위축정도 나타내는 객관적 반응률(ORR) 75.8%, 질병조절율(DCR)은 95.5%, 무진행 생존기간(PFS)의 중간값은 11.0개월로 나타났다. 

타그리소가 5일부터 ‘이전에 EGFR TKI 투여 후 질병 진행이 확인된 T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자’를 대상으로 건강 보험 급여가 적용됨에 따라 향후 기존 폐암 치료제에 내성을 보인 국내 폐암 환자들에게 한층 더 다가가게 됐다.