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임상최신지견


[소화기내과]비알콜성 지방간의 최신 치료

정재연(아주대학교병원 소화기내과)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

비알콜성 지방간의 최신 치료

 

지방간은 여러 가지 원인에 의해 간세포에 지방질, 특히 중성지방(triglyceride)이 많이 축적되는 것이다(Fig. 1). 지방간은 단순히 간세포 내에 지방질이 축적된 상태인 단순 지방증(steatosis)과 지방증에 간세포 괴사와 염증 반응이 동반된 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)으로 분류되며, 단순 지방증과 지방간염, 이로 인한 섬유화 및 간경변증을 통틀어서 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)이라 칭한다.1)

 

단순 지방증은 대부분 임상적으로 큰 문제를 일으키지 않으나, 비알코올성 지방간염은 간경변증으로 진행할 수 있으므로 단순한 지방증과 비알코올성 지방간염의 감별이 필요하며, 임상에서 흔히 보는 비알코올성 지방간염의 주요 원인은 비만, 인슐린 비의존성 당뇨병, 고지혈증 등이다. 최근 영양 상태가 좋아지고 당뇨병 등 성인병이 늘어감에 따라 비알코올성 지방간 질환 환자가 늘어나는 추세로 국내에서는 건강검진 수진자를 대상으로 복부 초음파검사를 통해 진단된 비알코올성 지방간 질환의 병률 16~33%로 보고되고 있다.2~3)

 

현재까지 비알코올성 지방간 질환의 치료는 비만, 인슐린 저항성, 당뇨, 고지혈증 같은 원인 인자를 개선시키는 것이 주요한 치료 방법이었으나, 최근 비알코올성 지방간 질환의 병태생리를 고려한 여러 약물들이 개발되어 임상시험이 진행 중이며, 이 중 일부는 상당히 기대할 만한 결과를 보이고 있다.

 

본고에서는 비알코올성 지방간 질환 환자의 치료 개론과 최근에 개발되고 있는 치료약물을 중심으로 소개하고자 한다.

 

 

비알콜성 지방간 질환의 치료

 

1. 체중 조절

비만과 과체중은 비알코올성 지방간 질환의 가장 흔한 원인으로 치료의 중요한 목표이다. 체중 감량 시에 가장 중요한 것은 서서히 지속적으로 감량하는 것이다. 1주일에 약 0.45~0.9 kg 정도의 감량이 바람직하며, 체중 감량의 1차 목표는 현 체중의 10% 정도를 감량하는 것이다.4) 빠른 체중 감량은 오히려 간내 염증괴사 및 섬유화를 악화시킬 수 있는데, 이는 내장지방에서의 TNF-α 과생성과 연관되어 지방조직으로부터 지방산이 간으로 이동되기 때문이다.4~5)

 

식이의 종류에서 높은 혈당지수(glycemic index)를 가진 음식의 섭취가 비만의 중요한 원인 중 하나인데, 특히 과당(fructose)이 많은 음식들이 혈당지수가 높다.6) 최근에는 식이 탄수화물 함량을 줄이면 과체중 환자들의 지질 수치가 개선됨을 보고하였다.7) 포화지방산 섭취를 줄이는 것도 당뇨 및 관상동맥 질환의 예방에 도움이 된다.8) 식단의 구성에 있어 전체적인 칼로리를 줄이도록 하며, 지방 및 당질의 과잉 섭취를 금하고 단백질의 섭취를 늘린다.

 

운동은 근육에서 인슐린 사용 및 당뇨에서의 인슐린 저항성을 개선시킨다.9) 스테로이드 호르몬인 코르티솔(Cortisol) hypothalamic-pituitary adrenal (HPA) axis가 활성화되면 분비되는데, 코르티솔은 인슐린 저항성 및 내장지방 축적과 연관된다. 운동은 이러한 HPA axis의 활성화를 억제시킨다.10) 유산소운동이 비알코올성 지방간 질환을 호전시키는 데 가장 좋으며, 꾸준히 1주일에 3번 이상, 한 번 할 때 30분 이상 하도록 한다.

 

2. 인슐린 저항성 개선제

비알코올성 지방간염 발생의 중요한 병리기전 중의 하나는 인슐린 저항성이므로, 이를 개선시킬 수 있는 약제들이 비알코올성 지방간염 치료에 시도되고 있다. 인슐린 저항성의 주요한 결과는 간내 지질 및 당대사의 장애를 초래해 리파아제(Lipase) 활성도를 증가시켜 결과적으로 중성지방의 분해와 자유지방산의 간내 이동을 촉진시킨다.11) 일종의 전사 인자인 peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPAR-γ) PPAR-α는 지방세포의 분화에 필요한 핵수용체의 하나로 간내 지방 침착에 중요한 역할을 한다.11)

 

메트포르민(Metformin)은 인슐린 저항성을 개선시켜 비만 환자에서 당뇨병의 발생을 감소시켰다.12) 소수에서 간독성이 보고되었으나 비교적 안전하다.13) 소수의 환자들을 대상으로 했지만, 메트포르민을 투여하여 간효소치 및 인슐린 저항성을 개선시켰다.14) 뿐만 아니라 메트포르민은 간내 포도당 합성을 감소시키고, 간내 지방 합성을 감소시켰다. 그러나 동물모델에서는 효과를 보인 반면 사람을 대상으로 한 연구에서는 조직학적 개선 효과가 없어 현재 비알코올성 지방간 질환 치료로 권장되고 있지는 않다.15)

 

피오글리타존(Pioglitazone) PPAR-γ 항진제로서 근육에서 glucose transporter-4 발현 증가, 미토콘드리아 증가, 지방세포 분화 촉진 등을 통해 인슐린 저항성을 개선시키는 약물이다. 피오글리타존은 당뇨병을 동반한 비알코올성 지방간염 환자에서 사용될 수 있고, 18명의 비알코올성 지방간염 환자에서 48주간 투여 후 72%에서 간기능 검사, 지방증, 섬유화를 포함한 조직학적 호전을 보였다.16) 대규모 다기관 무작위 대조연구인 PIVENS 연구에서 피오글리타존 30 mg과 비타민 E 800 IU 2년 동안 매일 투여하였을 때 위약군에 비하여 지방증, 괴사염증과 같은 간조직학적 호전을 보였다.17) 그러나, 체중 증가를 일으킬 수 있고, 장기 사용 시 방광암 발생 등 안전성 문제로 사용 여부를 신중하게 결정해야 한다.18)

 

레모글리플로진 에타보네이트(Remogliflozin etabonate)는 신장의 sodium glucose transporter-2 (SGLT-2) 억제제로 신세뇨관에서 당의 재흡수를 차단하고 포도당뇨를 촉진하며 고혈당증을 개선한다.19) SGLT-2 억제제는 인슐린 저항성을 개선할 뿐 아니라 체중 감소에도 효과를 보이고, 약제 고유의 항산화 활성으로 당뇨가 있는 비알코올성 지방간염 환자에서 효과가 기대되고 있다.

 

3. 항산화제

산화 스트레스가 간내 염증괴사 및 간섬유화를 유발함은 잘 알려져 있다. 비알코올성 지방간 질환의 병태생리에도 산화 스트레스가 밀접한 관련이 있어, 항산화제의 치료 효과에 대한 기대가 크다. 아직까지 비알코올성 지방간염 환자에서 항산화제의 효과가 입증된 것은 없지만, 부작용이 거의 없다는 점 등을 고려하여 투여를 권장할 만하다.

 

비타민 C E는 반응성 산소종과 반응하여 산화 스트레스에 의한 세포 손상을 방지하여 간손상을 개선시키는 것으로 알려져 있다. 비알코올성 지방간 질환을 가진 소아 환자 11명을 대상으로 비타민 E를 투여했을 때 AST/ALT 수치의 개선이 보고되었고,20) Hasegawa 등은 12명의 성인 비알코올성 지방간 질환 환자를 대상으로 분석하였을 때 간섬유화를 시사하는 표지자인 TGFβ-1 수치가 비알코올성 지방간염과 비알코올성 지방간 질환에서 차이가 있었고, 1년간 α-tocopherol을 투여하여 AST/ALT뿐 아니라 조직학적 소견도 호전됨을 보였다.21) PIVENS 연구에서 지방증과 괴사염증 및 풍선 병변의 호전을 보였으나, 간섬유화의 호전은 없었다.17) 비타민 E를 장기간 복용 시에는 전체 사망률을 증가시킬 수 있으며, 50세 이상의 남성에서는 전립선암의 발생과 출혈성 뇌졸증을 증가시킴이 보고되어 역시 신중한 투여가 필요하다.22~24)

 

4. 핵수용체 타겟 치료제

핵수용체는 지질대사, 에너지 항상성 유지, 염증반응에 중요하며, 비알코올성 지방간염의 치료제로 기대되는 치료 타겟이다.

 

파네소이드 X 수용체(Farnesoid X Receptor; FXR)는 핵수용체로서 지질 및 당 대사를 조절하면서 항염증 및 항섬유화 활성에 중요한 담즙산의 대사적 활성에 관여한다. 파네소이드 X 수용체가 활성화되면 인슐린 저항성이 개선되고 지방산의 베타 산화가 증가되며 지방 합성과 염증반응을 감소시키는 것으로 알려져 있다.25) 오베티콜릭산(Obeticholic Acid)은 합성 담즙산으로 파네소이드 X 수용체 항진제인데, 간생검으로 확진된 비알코올성 지방간염 환자의 대규모 2상 임상시험에서 72주 투여 후 간섬유화를 포함한 조직학적 소견이 호전되었다. 그러나, 하위 그룹(subgroup) 분석에서 당뇨가 없는 비알코올성 지방간염 환자에서의 효과는 미미하였고, 부작용으로 소양증이 심한 경우가 있으며, 일부 환자에서 LDL-cholesterol을 높이고 HDL-cholesterol을 낮추는 등 심혈관계 위험 증가가 보고되었다.26)

 

엘라피브라노(Elafibranor) PPAR-α/δ 이중 항진제로 인슐린 저항성, 혈당 항상성 및 지질 대사를 개선하고 염증을 감소시킨다. 276명을 대상으로 진행된 임상연구에서 중등도 이상의 비알코올성 지방간염 환자에서 엘라피브라노를 매일 120 mg 52주 동안 투여했을 때 간섬유화로의 악화 없는 비알코올성 지방간염 관해율이 위약군보다 높았다. 또한 엘라피브라노는 좋은 내약성을 보였고, 심혈관계 및 대사 증후군 관련 프로파일을 호전시켜 향후 기대되는 비알코올성 지방간염 치료제이다.27)

 

올티프라즈(Oltipraz)는 국내에서 개발 중인 약제로 liver X receptor (LXR) 길항제이다. AMPK S6K1 조절을 통해 간내 지질 합성을 억제한다.28) 2상 임상시험에서 위약군에 비해 고용량 투여군에서 MR spectroscopy로 측정한 간내 지방량의 유의한 감소를 보여 3상 임상시험을 진행 중이며 결과를 기다리는 중이다.

 

5. 기타

그 외에도 간세포 손상기전을 지향하여 개발된 CCR2/CCR5 이중 길항제인 세니크리비록(Cenicriviroc), stearoyl coenzyme A desaturase를 억제하는 지방산-담즙산 결합체인 아람콜(Aramchol), 항섬유화제인 심투주맙(Simtuzumab) 등과 같은 약제들이 임상연구 중이다.29)

 

 

 

맺음말

 

최근 식생활을 포함한 생활 양식이 점차 서구화되면서 과거에 비해 비만이 늘어나고 있으며, 국내에서도 간섬유화 및 간경변증으로 진행할 수 있는 비알코올성 지방간염유병률이 점차 증가할 것으로 예상된다. 비알코올성 지방간 질환의 치료는 유발 인자인 비만, 당뇨병, 고지혈증을 적절히 치료하고, 생활습관의 변화를 통한 체중 감량이 널리 권장되고 있으나, 환자의 생활 방식을 교정하는 것이 현실적으로 쉽지 않다.

 

비알코올성 지방간 질환의 병리기전이 점차 밝혀지면서 이를 타겟으로 한 약물에 대한 개발 경쟁이 치열해지고 있다. 일부 약물의 경우 향후 임상시험의 결과에 따라 치료에 대한 전망이 밝아 실제 임상에서 쓰일 수 있을 날이 머지않은 것으로 기대되고 있다. 따라서 실제 지방간 환자를 진료하는 임상의들은 비알코올성 지방간 질환 치료약물 개발 분야에 급격히 변화하는 환경을 인식하고, 적극적인 관심을 보이는 것이 바람직하겠다.

 

출처: 디아트리트 VOL. 16 NO. 4 (p6518-6521)

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