[가정의학과] 비만 약물의 기전과 최신 비만 약물의 연구 동향

박은정 (단국의대 제일병원 가정의학과)

비만 약물의 기전과

최신 비만 약물의 연구 동향

비만은 전 세계적으로 유병률이 늘어나고 있으며, 비만으로 인한 대사 관련 합병증으로 인해 비만 치료에 관심이 고조되고 있다. 약물치료의 적응증은 BMI ≥27 kg/m²이면서 동반 질환이 있거나 BMI >30 kg/m²인 경우이다. 현재 사용하고 있는 비만 치료제는 포만감을 유도하여 식욕을 억제시키거나 지방의 흡수를 저하시켜 체중감소를 유도한다. 포만감은 노르에피네프린 혹은 세로토닌의 신경접합부에서 이러한 신경전달물질의 농도를 증가시켜 유발되기도 하고, 세로토닌 수용체나 아드레날린성 수용제를 자극하여 유발되기도 한다.

현재까지 심혈관질환의 안전성 문제로 퇴출된 약들로 인해 사용할 수 있는 비만 치료제가 제한적이였으나 최근 만성 체중조절을 위해 미국에서 5가지 약물(Orlistat, Lorcaserin, Phentermine/topiramate, Bupropion/naltrexone, Liraglutide)이 승인을 받아 대표적인 기존의 약물과 함께 본고에서 소개하고자 한다.

만성 체중조절을 위한 대표적인 비만 치료제

1. 펜터민(Phentermine)
아드레날린 재흡수를 억제하는 기전의 교감신경 유사체로 식욕을 억제하며, 비만 치료제로서 3개월 이내의 단기 승인을 받은 향정신성 의약품이다. 부작용으로는 입마름, 불면증, 두통, 심계항진 등의 증상이 있다.

2. 올리스탯(Orlistat)
Pancreatic lipase inhibitor로 섭취한 음식에 있는 지방의 30% 정도가 흡수되지 않도록 한다. 안전한 약이므로 청소년에게도 사용을 승인 받은 비만 치료제이다. 하지만 지방변과 같은 소화기계 부작용이 있으므로 주의해서 사용하는 것이 좋다.

3. 로카세린(Lorcaserin)
2012년 FDA의 승인을 받은 로카세린은 5-HT_2C 수용체와 선택적으로 결합하는 길항제로 부작용이 적다는 장점이 있다. 여러 타입의 세로토닌 수용체 중 심장 밸브에서 발현되는 않는 2C 수용체에만 선택적으로 작용하여, 심장과 심장판막에 안전하고 포만감을 유도한다.

2011년에 발표된 BLOSSOM (Behavioral Modification and Lorcaserin Second Study for Obesity Management) 연구는 4,008명의 비만 또는 과체중 환자를 대상으로 로카세린의 체중감량, 심혈관계 위험인자 개선, 부작용을 조사하고자 시행된 대규모 무작위 이중맹검 대조군 연구였다. 총 2,224명이(55.5%) 1년 동안 시험을 완료하였다. 대상 환자들을 로카세린 10 mg 하루 2회(BID), 하루 1회(QD), 그리고 위약군의 3개 군으로 무작위 배정하였다. 적어도 5% 이상의 체중감량을 성공적으로 이룬 환자들의 비율은, 로카세린 복용군이(BID: 47.2%, QD: 40.2%) 대조군(25%)에 비하여 의미 있게 높았다(P < 0.001). 또한 적어도 10% 이상의 체중감량을 거둔 환자의 비율도 로카세린 복용군이(BID: 22.6%, QD: 17.4%) 대조군(9.7%)에 비해 유의하게 높았다. 체중 감량 정도는 로카세린 BID군과 QD군이 각각 5.8%(5.5~6.2%)과 4.7%(4.3~5.2%)였으며, 대조군은 2.8%가 감량되었다. 부작용은 두통, 오심, 어지러움이 가장 빈번하였다. 우려되었던 심장판막 이상 빈도는 위약군에서 2%, 로카세린 BID군에서 2%로 차이를 보이지 않았다.

BLOOM-DM (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management in Diabetes Mellitus) 연구는 제2형 당뇨병을 가진 604명의 환자들을 대상으로 BLOSSOM과 비슷한 1년 기간 동안 로카세린 10 mg 하루 2회(BID), 하루 1회(QD), 그리고 위약군으로 나누어 약제 효과와 안전성을 보고자 하였다. 이들은 당화혈색소 7~10% 정도를 유지하고 있었으며, 메트포르민(metformin), 설폰요소제(sulfonylurea), 또는 둘 다 투여 중이었다. 5% 이상의 체중감량을 이룬 환자는 로카세린 BID군에서 37.5%, QD군에서 44.7%이었으나, 위약군에서는 16.1%의 낮은 성과를 보였다. 평균 체중감량은 BID군이 -4.5 ± 0.35%, QD군이 -5.0 ± 0.5%이었고, 위약군은 -1.5 ± 0.36%이었다. HbA1c는 BID/QD/위약군에서 각각 0.9 ± 0.06, 1.0 ± 0.09, 0.4 ± 0.06이였다. 로카세린 투여군의 약 반수에서 HbA1c가 7% 이하로 감소하였다. 이는 위약군에 비하여 약 2배에 해당되는 수치이다.

4. 펜터민(Phentermine)과 토피라메이트(Topiramate) 복합제
펜터민과 토피라메이트 복합제도 2012년 비만 치료제로 FDA에서 승인을 받았다. 펜터민은 중추신경계에서 에피네프린 분비를 촉진하고 식사 섭취량을 감소시켜 체중감소를 촉진시킨다. 토피라메이트는 간질 발작 치료제이자 편두통 예방약으로 적응증이 있으나, 체중관리 목적만을 위한 단독요법으로는 아직 허가 받지 못하였다. 토피라메이트는 태아 기형을 유발할 수 있으므로 임산부에는 금기이며, 그 외의 금기증으로는 녹내장과 갑상선항진증, 경련의 과거력이 있는 사람 등이다. 복합제의 부작용으로는 손발저림과 어지러움증, 미각장애, 요로결석 등이 있다.

대표적인 임상연구로는 CONQUER 연구와 이를 연장한 SEQUEL 연구, 고도비만 환자만을 대상으로 한 EQUIP 연구가 있다. CONQUER 연구는 미국 93개 연구센터가 참여하여 전 연령대의 2,487명(18~70세)이 참여한 대규모 3상 임상연구이다. 전체 환자는 체질량지수가 27~45 kg/m²이였고, 2개 이상의 대사성 동반 질환(고혈압, 고지혈증, 당뇨병 또는 당뇨병 전단계, 비만)을 가진 환자였으며, 이들을 2 : 1 : 2 비율로 위약군, 일일 1회의 펜터민 7.5 mg/토피라메이트 46 mg 복용군, 펜터민 15 mg/토피라메이트 92 mg 복용군으로 무작위 배정하였다. 56주의 연구 종료 시점의 체중감량은 위약, 7.5/46, 15/92 군에서 각각 -1.4 kg (-1.2%), -8.1 kg (-7.8%, -8.5 to -7.1), -10.2 kg (-9.8%, -10.4 to -9.3)이었다. 5% 이상의 체중감량을 성취한 환자의 수(비율)는 위약, 7.5/46, 15/92 군에서 각각 204명(21%), 303명(62%; odds ratio 6.3, 95% CI 4.9 to 8.0), 687명(70%; 9.0, 7.3 to 11.1)의 효과적인 결과를 보였다. 또한 10% 이상의 체중감량도 위약, 7.5/46, 15/92 군에서 각각 72명(7%), 182명(37%; 7.6, 5.6 to 10.2), 467명(48%; 11.7, 8.9 to 15.4)로 의미 있는 결과를 보였다. 가장 흔한 부작용은 교감신경계 작용 약제에서 흔한 입마름이 위약, 7.5/46, 15/92 군에서 각각 2%, 13%, 21%였고, 그 외 감각 이상, 변비, 불면증, 어지러움, 미각 이상 등 다양하였다.

SEQUEL 연구는 CONQUER 연구를 연장하여 108주간의 약물 효과를 조사한 것이다. 체중감량 효과도 계속 유효하였는데 위약, 7.5/46, 15/92 군에서 각각 -1.8%, -9.3%, -10.5%의 체중감소를 보였다. 혈압, 중성지방, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 등의 심혈관계 인자, 당화혈색소와 같은 대사증후군 인자의 호전을 보였고, 위약군에 비해 당뇨병 발병을 감소시켰다.

5. 부프로피온(Bupropion)과 날트렉손(Naltrexone) 복합제
부프로피온과 날트렉손 복합제도 2014년 FDA에서 비만 치료제로 승인 받았다. 우울증과 금연 치료제로 사용되는 부프로피온은 도파민과 노르에피네프린 재흡수를 억제하면서 시상하부의 포만감을 담당하는 POMC 뉴런을 활성화하여 식욕을 억제하고 에너지 소비량을 증가시킨다. Opioid 의존과 알코올중독 치료제로 쓰이는 날트렉손은 opioid 수용체에 대한 길항제로 작용하여 식욕과 식탐을 조절하는 효과가 있으며, 비향정 비만약이라는 특징이 있다. 이 약제의 가장 흔한 부작용은 구역이고 이외 두통, 변비, 어지러움증, 입마름이 관찰되었다.

부프로피온/날트렉손 복합제는 4가지의 대표적인 임상연구 결과가 있다. 이 4개의 연구들(COR-I, COR-II, COR-BMOD, COR-Diabetes)은 4,536명을 대상으로 56주간 시행된 장기간의 연구이며, 부프로피온/날트렉손 투여군을 대조군과 비교한 다기관, 무작위, 이중맹검, 대조군 연구이다. COR-I 연구와 CORII 연구는 날트렉손의 용량을 달리하였고, COR-BMOD 연구는 행동교정치료를 병행하였으며, COR-Diabetes에서는 제2형 당뇨를 동반한 비만 환자에서의 유효성과 안전성을 평가하였다. COR-I 연구에서 부프로피온/날트렉손 360/32 mg 투여군은 관찰기간 동안 평균 체중감소율이 -6.1%였고, 5% 이상의 체중감량을 거둔 환자의 비율도 48%로 유의한 개선을 보였다(위약군은 각각 -1.3%와 16%). 모든 COR 임상연구에서 허리둘레, 인슐린 저항성, HDL 콜레스테롤과 중성지방의 유의한 개선이 관찰되었다.

모든 항우울제는 자살에 대한 위험성이 있는데 우울증과 금연 치료에 사용되는 부프로피온도 이런 우려가 있으나, 장기간 체중조절을 시도한 3상 연구들에서 우울증과 자살행위 지표에 대해서는 위약군 대비 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 부프로피온은 경련의 역치를 낮출 수 있어 경련의 과거력이 있는 환자에게는 금기이며, 이것은 섭식장애, 알코올 금단, 마약 사용자에서 더 발생하기 쉬운 것으로 보고 있다. 또한 부프로피온은 조절되지 않는 고혈압 환자에게는 사용되지 말아야 한다. 구역과 구토는 특히 날트렉손의 주된 부작용으로 보고되나, 대부분의 경우는 견딜 만하며, 시간이 지나면서 사라지는 경향을 보인다. 이러한 부작용을 예방하려면 서서히 약제 용량을 증가해 볼 수 있겠다.

6. 리라글루티드(Liraglutide)
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) analogue, 리라글루티드는 당뇨 치료제로서 1.8 mg까지 주사제로 사용 가능하다. 최근 비만 약물으로서도 FDA와 EU의 승인을 받았고, 이때의 용량은 titration을 거쳐 3 mg을 주사제로 사용한다. 구역이 가장 흔한 부작용으로 5주에 걸쳐 서서히 용량을 증가시킬 수 있다. 드문 부작용으로는 심박수를 올리고 혈압을 떨어뜨릴 수 있으며, 동물실험에서는 thyroid C cell tumor를 유발하였으나 사람에서는 확인된 바는 없다. Medullary thyroid cancer나 multiple endocrine neoplasia의 과거력이나 가족력이 있다면 처방하지 말아야 하고, 부작용으로는 급성 췌장염과 담낭질환과 당뇨 환자에서의 저혈당이 알려져 있다.

출처: 디아트리트 VOL. 16 NO. 3 (p6428-6431)