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임상최신지견


[내분비내과] 당뇨병 환자의 약물치료 (3제요법 및 인슐린과 경구용 약제 병합 중심으로)

김철식 (한림의대 성심병원 내분비내과)






당뇨병 환자의 약물치료
- 3제요법 및 인슐린과 경구용 약제 병합 중심으로 -




잘 알려진 바와 같이 제2형 당뇨병 환자가 혈당이 충분히 조절이 안 되는 경우 여러 만성 합병증의 위험이 높아진다. 심혈관질환과 같은 대혈관합병증의 경우 혈압, 이상지질혈증과 같은 동반 위험인자를 함께 관리하여야 하지만 망막증, 신증, 신경병증과 같은 미세혈관합병증의 경우 그 예방을 위해서는 적절한 혈당관리는 필수적이다. 특히 스타틴 및 항혈소판의 사용은 당뇨병 환자의 심혈관질환의 발생률 및 관련 질환 사망률을 현저히 낮추게 되어 당뇨병 환자의 유병기간은 상대적으로 길어지게 되어 이들에게서 미세혈관합병증 발생 예방 및 지연을 위한 적극적인 혈당조절은 매우 중요하다.


전통적으로 제2형 당뇨병 환자에게서 고혈당을 유발하는 주요 기전은 간과 근육에서 발생하는 인슐린저항성의 증가와 상대적인 인슐린 분비의 저하로 여겨져 왔으나 최근에는 그 외에도 인크레틴 효과의 저하, 지방 분해의 증가, 세뇨관에서 포도당 재흡수의 증가, 중추신경계통의 신경전달계 기능 이상, 글루카곤 분비 증가 등 좀 더 다양한 기전에 의하여 고혈당이 나타나는 것으로 밝혀지고 있다(Fig. 1).




따라서 당뇨병 환자에서 혈당을 낮추는 약물도 다양한 기전의 약제가 개발되어 최근 우리나라에서는 인슐린, GLP-1 아날로그를 포함하는 주사제를 포함하여 총 9가지 계열의 혈당 치료 약물이 소개되어 있다(Fig. 2).




2015년 대한당뇨병학회 진료지침에 따르면 다양한 2제요법을 사용하더라도 당화혈색소가 목표치인 6.5%보다 높은 경우에는 3제요법을 권유하고 있으며, 여기에는 인슐린도 포함이 된다. 2015년 11월에 대한당뇨병학회에서 발표한 KOREAN DIABETES FACT SHEET에 의하면 2014년도 현재 2제요법을 하는 환자는 전체의 약 15.5%에 해당되며, 이러한 처방 추세는 당뇨병 약제 급여의 확대와 더불어 점점 증가하고 있다. 본문에서는 최근 흔히 사용하는 3제요법 및 인슐린과 경구용 약물 병합의 장단점에 대해서 소개하고자 한다.



3제요법


1. Metformin + DPP-4 inhibitor + Sulphonylurea
현재 우리나라에서 가장 많이 사용하고 있는 3제조합이다. 과거 Metformin과 Sulphonylurea를 사용하다가 추가적으로 DPP-4 inhibitor를 사용하였지만, 최근에는 Metformin과 DPP-4 inhibitor를 초기에 병합요법으로 사용하다가 좀 더 당 조절이 필요한 경우 Sulphonylurea를 추가하는 추세로 점점 바뀌고 있다. 이 조합은 다른 계열의 약물을 순서적으로 추가하는 데 자연스러운 장점이 있고, 사용하기 무난한 약물 조합이다. 하지만 Sulphonylurea 용량에 따라 체중 증가 및 저혈당 발생에 신경을 써야 한다.


2. Metformin + Thiazolidinedione + DPP-4 inhibitor
혈당강하 효과의 장기간 지속성과 저혈당이 거의 없다는 장점이 있는 조합으로 인슐린저항성이 비교적 높은 환자에게 적합하다. 또한 비교적 당뇨병 유병률이 오래되지 않은 환자에게 적합하며 DPP-4 inhibitor를 GLP-1 analogue로 교체하는 경우 2009년 미국당뇨병학회 Banting lecture에서 Dr. DeFronzo가 베타세포에 대한 보존 효과, 장기간 혈당강하 효과, 저혈당 및 체중 증가가 거의 없는 조합으로 진단받은 제2형 당뇨병 환자에게 가장 적합하다고 제시한 조합이 된다.


3. Metformin + Thiazolidinedione + Sulphonylurea
고전적으로 고혈당을 일으키는 두 가지 기전(인슐린저항성 증가, 인슐린 분비 부족)에 대한 적절한 치료 요법이 될 수 있는 조합이나 Thiazolidinedione과 Sulphonylurea의 병용에서 나타나는 체중 증가의 부작용을 주의하여야 한다.


4. Metformin + Thiazolidinedione + SGLT-2 inhibitor
최근 SGLT-2 inhibitor가 체중, 중성지방, 혈압을 낮출 수 있다는 임상연구 결과에 따르면 이 조합은 인슐린저항성을 낮추는 측면에서는 매우 효과적일 수 있다. 제2형 당뇨병 환자 중에서도 특히 인슐린저항성이 높은 경우 이 조합을 권할 수 있으나 현재 Thiazolidinedione과 SGLT-2 inhibitor의 조합은 급여 인정이 되지 않는 제한이 있다.


5. Metformin + DPP-4 inhibitor + SGLT-2 inhibitor
이론적으로 저혈당이 거의 없으며 체중 감소 측면에서 매우 장점이 있는 조합이나 DPP-4 inhibitor와 SGLT-2 inhibitor의 조합도 아직 급여 인정이 되지 않는다.


6. Thiazolidinedione + DPP-4 inhibitor + SGLT-2 inhibitor
DPP-4 inhibitor와 SGLT-2 inhibitor의 조합은 아직 급여 인정이 되고 있지 않으나, 체중 증가는 별로 없으며 체중 감소 및 인슐린저항성을 낮추는 데 도움이 되어 특히 효과의 장기간 지속성 측면에서 기대가 되는 조합이다.


7. 3제요법 중 Meglitinide, α-Glucose inhibitor의 사용
위 두 가지 계통의 약물은 최근 사용량이 높지는 않으나 식전 혈당이 양호하나 식후 고혈당이 높으면서 식사가 불규칙한 경우에 적절하게 조합에 추가하여 사용을 고려해 볼 수 있다.



인슐린과 경구용 약제의 병합요법


단일 또는 2제 경구용 당뇨병 약제 병합요법을 시행하던 환자가 혈당이 다시 상승하게 되면 한 가지 약제를 더 추가하여 2제 또는 3제 병합요법으로 할 수도 있지만 환자의 순응도, 약제 비용, 약물 부작용 등을 고려하여 경구용 약제가 아닌 인슐린 주사를 추가하여 인슐린과 경구 혈당강하제의 병합요법을 시작할 수 있다.


인슐린과 약제 조합에 따른 장단점을 간략히 소개하면, Metformin을 인슐린과 함께 사용하는 경우 인슐린 사용으로 인한 체중 증가를 조금 줄이며 인슐린 사용량의 감소를 유도할 수 있는 장점이 있다.


Thiazolidinedione을 인슐린과 함께 사용하는 경우 두 가지 약물로 인한 체중 증가가 가장 번거로운 부작용이 될 수 있으나, 고용량의 인슐린을 사용하는 환자의 경우 인슐린 용량을 유의하게 감량할 수 있는 장점이 있다.

Sulphonylurea를 기저인슐린과 함께 사용하는 경우 식후 혈당관리 측면에서 도움이 될 수 있다. 하지만 이 두 가지 약물의 조합은 저혈당 발생의 위험이 가장 높으니 유의하여야 한다.


DPP-4 inhibitor와 인슐린을 함께 사용하는 경우 식후 혈당관리에 도움이 될 수 있다. 최근 몇몇 보고에서 인슐린과 함께 DPP-4 inhibitor를 사용하는 경우 추가적인 혈당강하 효과 외에도 저혈당 빈도가 약간 감소하는 것으로 나타나는데(인슐린 단독 사용군, 연간 환자당 2.24회 vs. DPP-4 inhibitor 병용군, 1.50; P< 0.05), 이는 DPP-4 inhibitor에 의해 glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)가 증가하여 저혈당 상황에서 glucagon 농도를 높여주기 때문인 것으로 보인다(Fig. 3).




가장 최근에 개발되어 사용 중인 SGLT-2 inhibitor를 인슐린과 함께 사용하는 경우 일정한 혈당강하 효과 및 체중 감량 효과가 기대되나 인슐린 결핍이 심한 경우, 경우에 따라서는 euglycemic diabetic ketoacidosis 발생이 나타날 수 있으므로 유의하여야 한다.


최근 인슐린과 경구용 당뇨병 약제 두 가지 조합의 급여 인정 범위가 확대되어 사용이 점차 증가 중이다. 인슐린과 Metformin과 Sulphonylurea의 조합은 혈당강하 효과 측면에서 비교적 양호한 조합으로 전통적으로 의원급에서 애용해 온 조합이나 저혈당과 체중 증가의 부작용이 비교적 자주 발생하여 기저인슐린과 두 가지 약물의 조합으로 사용하는 경우가 많다.


인슐린과 Metformin, DPP-4 inhibitor의 조합은 병원급에서 주로 많이 사용하는 조합으로 효과 및 부작용 발생 측면에서 비교적 무난한 조합이다. 인슐린과 Sulphonylurea, DPP-4 inhibitor의 조합의 사용은 비교적 많지 않으며, 부득이 Metformin을 사용하지 못하는 경우 고려해 볼 수 있겠다.


이외에도 Insulin + Metformin + SGLT-2 inhibitor, Insulin + Sulphonylurea + SGLT-2 inhibitor와 같이 SGLT-2 inhibitor가 포함되는 조합도 선별적으로 급여 인정이 가능하므로 일정한 혈당강하 효과 및 체중 감소를 노리는 경우 고려해 볼 수 있다.


또한 Insulin + Thiazolidinedione + Metformin 및 Insulin + Thiazolidinedione + Sulphonylurea의 조합도 급여가 가능하며 Thiazolidinedione 사용을 통한 인슐린 요구량을 많이 낮출 필요가 있는 경우 고려해 본다.



결론


제2형 당뇨병 환자에서 3제요법 및 인슐린과의 병용 사용을 통해 추가적으로 혈당을 낮출 경우 다음의 원칙으로 선택할 것을 추천한다.


환자 개인의 임상적 특징에 맞추어 최적의 조합 선택
인슐린저항성 및 인슐린분비능을 고려한 조합 선택
저혈당, 체중 증가 등의 부작용을 최소화시키는 선택
장기간 효과에 대한 배려도 필요한 조합 선택
특별한 환자에 대한 특별한 조합도 고려(예, 불규칙한 식사시간 등)



출처: 디아트리트 VOL. 16 NO. 2 (p6342-6345)

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